Terapie

Diabete Tipo 1: cartoni intelligenti delle uova trasportano le cellule beta in sicurezza per il trapianto di isole

Le cellule del pancreas isolate colorate di verde intenso sono mostrate sedute nei pozzetti del “cartone delle uova” di trasporto.

Abbiamo sviluppato pacchetti “smart egg carton” per il trasporto di cellule pancreatiche umane vive per il trapianto a pazienti diabetici. I cartoni delle uova forniscono ossigeno e consentono la separazione fisica per prevenire danni e morte alle cellule – note come cellule insulari – durante il trasporto.

Oltre a un trapianto di pancreas intero (che ha un alto tasso di mortalità), attualmente l’unica cura per il diabete è il trapianto di cellule insulari . È una procedura disponibile per i pazienti con diabete di tipo 1 complicato.

Sebbene centinaia di pazienti abbiano ricevuto con successo cellule dell’isolotto da donatore , i tassi di sopravvivenza cellulare e l’efficacia del trapianto sarebbero notevolmente migliorati se più cellule fossero sopravvissute alle fasi iniziali di rimozione e trasporto. La nostra tecnologia affronta questo problema.

 Il trapianto di isole può curare il diabete

Variazione di zucchero nel sangue di pazienti diabetici. Tipici livelli di glucosio nel sangue dei pazienti diabetici di tipo 1 (linea blu) ben al di fuori del livello massimo normale (linea rossa) e livello minimo (linea verde).

In un paziente affetto da diabete di tipo 1, il pancreas non è in grado di produrre insulina, l’ormone responsabile del metabolismo del glucosio. Di conseguenza, questi pazienti devono monitorare costantemente i loro livelli di glucosio nel sangue e regolarli con iniezioni di insulina nell’arco della giornata.

L’instabilità dei livelli di glucosio nel sangue ha implicazioni significative per la salute del paziente a lungo termine , principalmente a causa di cambiamenti nei vasi sanguigni molto piccoli che portano a malattie dell’occhio, dei reni, dei nervi e del sistema cardiovascolare.

Normalmente, l’insulina è prodotta dalle cellule beta. Le beta-cellule esistono nel pancreas in un gruppo affollato di cellule chiamate “isole di Langerhans”, o insenature in breve. Insieme alle cellule beta, anche altre cellule all’interno dell’isoletta producono ormoni unici e specifici. Insieme queste cellule agiscono per regolare i livelli di glucosio nel sangue.

L’idea di trapiantare isole sane per i pazienti diabetici divenne realtà alla fine degli anni ’80, quando il prof. Camilo Ricordi ideò un metodo praticabile per isolare le quantità richieste di queste cellule. Ora con miglioramenti nella terapia farmacologica anti-rigetto, il trapianto di isole è usato per trattare il diabete di tipo 1: centinaia di pazienti in tutto il mondo hanno ricevuto un trapianto .

Variazione di zucchero nel sangue di pazienti diabetici. Tipici livelli di glucosio nel sangue dei pazienti diabetici di tipo 1 (linea blu) ben al di fuori del livello massimo normale (linea rossa) e livello minimo (linea verde). Credito: A. Dimentica

Il trapianto di isole richiede un singolo intervento chirurgico per posizionare precisamente le isole all’interno dell’addome del paziente, e di solito segue un rapido recupero.

 Domanda elevata ma bassa disponibilità

Come ogni trapianto, quello di isole è ostacolato dal piccolo numero di donatori di organi e da una popolazione in aumento affetta da diabete (in tutto il mondo oltre 42 milioni di persone con tipo 1).

Ma c’è un altro fattore limitante: una volta separate dal pancreas, le isole sono estremamente fragili e fino al 35% periranno prima di essere trapiantate .

Si prevede che il miglioramento della sopravvivenza degli isolotti pre-trapianto migliorerà notevolmente la disponibilità e gli esiti clinici per i pazienti.

Patrick (Toby) Coates , direttore del trapianto di reni e insulari presso il Royal Adelaide Hospital ha dichiarato: “Se potessimo preservare più isole in pre-trapianto, i pazienti nella maggior parte dei casi richiederebbero solo un trapianto, quando oggi abbiamo bisogno di più donatori e trapianti di organi per trattare un paziente diabetico. ”

Il numero di trapianti varia di anno in anno a causa del numero di donatori (persone decedute che hanno accettato la donazione di organi) e della corrispondenza immunologica dei donatori con i pazienti.

Un disegno delle cinque diverse cellule che compongono un’isoletta nel pancreas, comprese le ?-cellule in blu, mostrate accanto a un’immagine microscopica di isolette umane isolate (colorate con la ditizione del colorante). 

Un disegno delle cinque diverse cellule che compongono un’isoletta nel pancreas, comprese le ?-cellule in blu, mostrate accanto a un’immagine microscopica di isolette umane isolate (colorate con la ditizione del colorante).

Trattare più pazienti: una sfida logistica

Quando un pancreas viene raccolto da un donatore, è necessaria una procedura specifica per estrarre le isole situate all’interno dell’organo. Questo isolamento può essere eseguito solo in un impianto sterile (protetto da contaminazione) dotato di apparecchiature di precisione.

In Australia, come in altri paesi, l’isolamento è centralizzato a Melbourne e Sydney e le isole vengono quindi inviate ai diversi centri di trapianto. Ma poiché le isole sono composte da cellule con un altissimo tasso di metabolismo, hanno bisogno di molte sostanze nutritive e ossigeno. Senza questi, le cellule non genereranno insulina e gli altri ormoni utilizzati nella regolazione dei livelli di glucosio nel sangue .

Una volta scollegato dai vasi sanguigni nella persona ospite, le isole iniziano rapidamente a morire di fame e asfissia, con minori possibilità di sopravvivenza cellulare.

Migliorare il trasporto delle isole

Molti laboratori in tutto il mondo stanno cercando di estendere la durata di vita degli isolotti. Abbiamo sviluppato due nuove tecnologie per affrontare le cause della morte delle isole durante il trasporto: fornitura di ossigeno e protezione da danni fisici.

Il primo sviluppo è un rivestimento economico che rilascia ossigeno una volta a contatto con le isole. Abbiamo dimostrato che il rivestimento può fornire ossigeno sufficiente per le cellule beta animali per sopravvivere in un ambiente a bassa ossigeno (come si incontra durante il trasporto). Speriamo presto di tradurre questa tecnologia per la conservazione e il trasporto delle cellule umane.

Ma questa non è l’unica sfida: il movimento delle isole durante il trasporto può anche causare danni. Attualmente, le isole sono trasportate in sacche dove le isole galleggiano liberamente in una soluzione composta dai nutrienti cellulari richiesti. Quando le borse si muovono, le isole vengono scosse e rimbalzano l’una sull’altra. Queste interazioni possono distruggere le isole.

Numero di trapianti di isole negli ultimi 15 anni in Australia e Nuova Zelanda. Credito: dati dall’Australia New Zealand Islet and Pancreatic Transplant Registry

Dopo aver provato diversi biomateriali e aver testato diverse forme di imballaggio , abbiamo sviluppato un packaging simile a un cartone di uova . Questo separa le isole sferiche l’una dall’altra e mantiene la loro vitalità durante il trasporto.

L’immagine in testa all’articolo mostra una sovrapposizione di due foto ottenute utilizzando la microscopia elettronica a fluorescenza e a scansione. Seduti all’interno dei pozzi del “cartone delle uova” ci sono le cellule dell’isolotto verde brillante.

 

Numero di trapianti di isole negli ultimi 15 anni in Australia e Nuova Zelanda. Credito: dati dall’Australia New Zealand Islet and Pancreatic Transplant Registry

Speranza per il futuro

Abbiamo utilizzato questa tecnologia per trasportare con successo in aereo le cellule umane e di animale tra Melbourne e Adelaide, il che ha richiesto in media sei ore di porta in porta. Il nostro pacchetto di cartoni per uova ha migliorato la sopravvivenza delle isole.

Speriamo che la traduzione di questa tecnologia in clinica possa migliorare la sopravvivenza delle isole durante il trasporto e consentire l’accesso al trapianto di isole a una popolazione più ampia. Questa tecnologia deve ora essere ampliata per accogliere le 500.000 isole necessarie a curare un paziente.

Ma rimane una sfida più grande: migliorare la sopravvivenza a lungo termine delle isole dopo il trapianto. Nuovi biomateriali e soluzioni ingegneristiche avanzate potrebbero anche aiutarci ad affrontare questo problema, compreso lo sviluppo di impalcature che migliorino il rilascio di nutrienti e l’accesso all’ossigeno dai vasi sanguigni alle isole dopo il trapianto.

Nelle parole del nostro collaboratore Bernie Tuch all’Università di Sydney : “I dispositivi medici avanzati fatti di materiali biocompatibili che potrebbero proteggere le isole dopo l’impianto possono migliorare ulteriormente la procedura di trapianto e consentire a più pazienti di beneficiare di questo trattamento.”

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