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Diabete: la fabbrica dei farmaci viventi

I pazienti con diabete generalmente si affidano a continue iniezioni di insulina per controllare la loro malattia. Ma la spinout del MIT Sigilon Therapeutics sta sviluppando un dispositivo impiantabile che produce insulina e che un giorno potrebbe rendere obsolete le iniezioni.

Sigilon ha recentemente stretto una partnership con il colosso farmaceutico Eli Lilly and Company per sviluppare “fabbriche di farmaci  viventi”, fatte di cellule ingegnerizzate e incapsulate che possono essere impiantate in modo sicuro nel corpo e produrre insulina nel corso di mesi o addirittura anni. Lungo la strada, le cellule possono anche essere progettate per secernere altri ormoni, proteine ??e anticorpi.
La tecnologia di Sigilon, basata sulla ricerca eseguita nel corso dell’ultimo decennio al MIT, ha portato alla creazione di un dispositivo che racchiude le cellule e le protegge dal sistema immunitario del paziente. Questo può essere combinato con cellule ingegnerizzate che producono un bersaglio terapeutico, come l’insulina. I dispositivi sono microsfere di idrogel di piccole dimensioni, del diametro di circa 1 millimetro, che possono essere impiantate nel paziente attraverso procedure minimamente invasive.
“Questo ci consente di avere” fabbriche di farmaci  viventi “all’interno dei nostri corpi in grado di fornire terapie, nella giusta quantità e nella giusta posizione, secondo necessità”, afferma il co-fondatore e co-inventore Daniel G. Anderson, professore associato deI Dipartimento di Ingegneria Chimica del MIT, l’Istituto per l’Ingegneria e la Scienza Medica e l’Istituto Koch per la Ricerca sul Cancro. “La speranza è che questo dispositivo vivente possa essere inserito in un paziente, evitare il bisogno di soppressione immunitaria e fornire una terapia a lungo termine”.

Trovare il materiale giusto
Oggi, la maggior parte dei pazienti con diabete si pungono le dita più volte al giorno per prelevare il sangue e testare i livelli di zucchero nel sangue . Quando necessario, iniettano l’insulina. È un trattamento efficace ma viene spesso dosato in modo errato, portando a livelli di zucchero nel sangue incontrollati. “Persino i diabetici più attenti e laboriosi hanno problemi a farlo nel modo giusto, quindi spesso scoprono che il livello dello zucchero nel sangue è troppo alto o troppo basso”, afferma Anderson.

Un altro trattamento promettente, chiamato terapia cellulare, esiste da decenni. In questo trattamento, un paziente riceve cellule umane trapiantate che secernono una proteina, un ormone o un altro agente che è necessario per combattere una malattia o che i corpi del paziente non possono produrre. I pazienti con diabete, per esempio, ricevono cellule beta pancreatiche trapiantate, da cadaveri, che percepiscono i livelli di zucchero nel sangue e producono insulina in risposta.
Alcuni pazienti che usano questo approccio ottengono il controllo a lungo termine dei livelli di zucchero nel sangue e non hanno più bisogno di iniettare l’insulina, dice Anderson. Tuttavia, questi pazienti devono assumere immunosoppressori, o il loro sistema immunitario li rifiuterà e ucciderà le cellule estranee.
In anni più recenti, i ricercatori si sono concentrati sull’incapsulazione cellulare, circondando le cellule trapiantate in un sottile film polimerico per scongiurare la risposta immunitaria, ma nutrono ancora le cellule. Tali terapie hanno dimostrato il potenziale per curare il cancro, l’insufficienza cardiaca, l’emofilia, il glaucoma e il morbo di Parkinson, tra le altre malattie e condizioni. Ma, finora, nessun trattamento è arrivato sul mercato.
A metà degli anni 2000, Julia Greenstein della Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) ha contattato il team del Mit per aiutare a sviluppare nuovi approcci tecnologici per l’incapsulamento delle cellule delle isole. Questa collaborazione ha portato a finanziamenti da JDRF e Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust al MIT and Children’s Hospital di Boston, per sviluppare una tecnologia di incapsulamento delle cellule commercialmente valida per il diabete.
Il problema era identificare il materiale giusto che proteggeva le cellule ma le rendeva, essenzialmente, invisibili al sistema immunitario. La maggior parte dei materiali posti nel corpo porta all’accumulo di tessuto cicatriziale, un processo chiamato “fibrosi”. Quando i dispositivi medici sono coperti da tessuto cicatriziale, ad esempio, vengono isolati dal corpo, che può bloccare il trasferimento di insulina e causare la morte delle cellule incapsulate.
La risposta era di modificare chimicamente l’alginato, un polisaccaride che riveste le pareti cellulari delle alghe brune. Se combinato con acqua, l’alginato può anche essere trasformato in un gel che può incapsulare le cellule in modo sicuro senza limitare la funzione. Tuttavia, i ricercatori dovevano assicurarsi che il rivestimento non causasse la fibrosi. Per fare ciò, hanno attaccato diverse molecole alla catena polimerica dell’alginato, modificando chimicamente la struttura centinaia di volte fino a quando non hanno trovato una versione che non ha provocato una risposta immunitaria.
Il risultato finale: “Un idrogel che mantiene le cellule vive ed è permeabile in modo che lo zucchero e i nutrienti possano entrare e l’insulina possa uscire, ma blocca ancora gli elementi cellulari del sistema immunitario, come le cellule T, che possono distruggere le cellule terapeutiche all’interno, “Dice Anderson.
In tre studi, pubblicati su Nature Materials nel 2015 e su Nature Medicine and Nature Biotechnology nel 2016, i ricercatori hanno impiantato cellule incapsulate nel loro idrogel in animali. Hanno scoperto che le cellule producevano immediatamente quantità terapeutiche di insulina in risposta ai livelli di zucchero nel sangue e mantenevano sotto controllo lo zucchero nel sangue nel corso di uno studio di sei mesi. Hanno anche scoperto che piccole capsule dell’idrogel impiantato nei soggetti, che non contenevano cellule ingegnerizzate, prevenivano la fibrosi.
“C’era stata una crescente collezione di lavori scientifici, con approcci diversi a questo problema”, dice Anderson. “La sfida principale era trovare materiali che evitassero la formazione di tessuto cicatriziale.”
Solo l’inizio
Langer e Anderson hanno lanciato Sigilon per commercializzare la tecnologia creando la sede di Sigilon a Cambridge, nel Massachusetts, con oltre 23 milioni di dollari in capitale di rischio.
All’inizio di aprile, Sigilon ha stretto una partnership con Lilly, leader mondiale nella cura del diabete, per utilizzare la tecnologia di incapsulamento Sigilon, chiamata Afibromer, per sviluppare un trattamento per il diabete di tipo 1. In base all’accordo, Sigilon riceverà un pagamento anticipato di $ 63 milioni, un investimento azionario e oltre $ 400 milioni in pagamenti milestone per portare i dispositivi Afibromer contenenti cellule beta pancreatiche derivate da cellule staminali attraverso studi clinici.
Ma questo è solo l’inizio, dice Anderson. “Lilly è uno dei principali attori nel trattamento del diabete e lo faremo in futuro per curare il diabete”, afferma. “Ma lo vediamo come una tecnologia che può essere utilizzata per molte applicazioni.”

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