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Scovato il passaggio che porta al fegato grasso

I ricercatori della Duke University hanno identificato un bivio chiave nel modo in cui il fegato si occupa di carboidrati, grassi e proteine. Dicono che potrebbe essere un nuovo obiettivo promettente per combattere le pandemie di fegato grasso e prediabete.

Il risultato è una conseguenza dell’approccio “retro-traduzione” del Duke Molecular Physiology Institute, in cui i marcatori del flusso sanguigno di una particolare malattia sono identificati da ampi schermi e poi “ripresi in modelli animali per capire cosa significhi quel segnale”, ha detto Phillip White, un professore di medicina che ha guidato lo studio.

In questo caso, White e colleghi stavano perseguendo un gruppo di prodotti di degradazione degli aminoacidi del metabolismo delle proteine, che sembravano segnalare l’insulino-resistenza. Si chiamano amminoacidi a catena ramificata, o BCAA, ed erano stati identificati nel 2009 come un marcatore robusto di obesità e insulino-resistenza negli esseri umani da parte dei ricercatori del Duke guidati da Christopher Newgard, direttore del Duke Molecular Physiology Institute.

L’associazione tra BCAA e insulino-resistenza era presente nella letteratura risalente a uno studio del 1969 apparso sul New England Journal of Medicine. E da allora ha dimostrato di essere altamente predittivo del futuro sviluppo del diabete tipo 2 partendo dallo studio base e fondamentale: il Framingham Heart.

“Questi metaboliti viaggiano insieme ad una scarsa salute metabolica”, ha detto White. “C’è una documentazione storica di lunga data, ma non sappiamo cosa significhi”.

Nel sondare la biochimica su come i BCAA diventano più abbondanti nell’obesità e nella resistenza all’insulina, i ricercatori hanno scoperto che i diversi sistemi degli organi gestiscono la loro scomposizione in modi diversi. Nel fegato, che immagazzina più grasso e produce più glucosio in prediabete, si scopre che i componenti molecolari che eseguono la degradazione di BCAA sono disattivati ??da un singolo interruttore regolatorio.

Due molecole, una chinasi e una fosfatasi, lavorano in opposizione per capovolgere questo interruttore regolatorio che controlla la degradazione del BCAA. L’equilibrio di queste molecole determina se i BCAA vengono scomposti o accumulati.

“Bene, e se lo riaccendessimo?” Si chiede White. “Possiamo rimuovere il segnale inibitorio, la chinasi o aggiungere un segnale in più di attivazione, la fosfatasi.” Questo approccio è stato aiutato da una collaborazione con il gruppo dei Dotori. David Chuang e Max Wynn all’University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, che aveva scoperto un farmaco il quale inibisce la chinasi.

Quando i ricercatori hanno inibito la chinasi o attivato la fosfatasi, i risultati erano quasi identici. Entro una settimana in un modello di ratto di prediabete, l’attivazione della scomposizione del BCAA ha ridotto la deposizione di grasso nel fegato e migliorato la regolazione del glucosio senza alterare il peso corporeo.

“Questo particolare modello di ratto (il ratto grasso Zucker) è un esemplare estremo di obesità e malattia metabolica, quindi se si può ottenere un miglioramento in una settimana, questo è davvero significativo”, ha detto White.

Attraverso questi esperimenti, la squadra di Duke ha collegato le sue scoperte a un enzima che svolge un ruolo importante nella produzione di grasso nel fegato. Hanno dimostrato come questo enzima, chiamato ATP-citrato liasi, interagisce ed è regolato dalla stessa chinasi e fosfatasi che regolano il metabolismo del BCAA. In una serie di esperimenti, e stabilito come e dove questi tre fattori interagiscono in diverse parti delle cellule epatiche.

Lavorando con il collega della Duke Mark Herman, i ricercatori hanno anche scoperto come una dieta ad alto contenuto di fruttosio (equivalente a bere molta soda zuccherina) “crea uno squilibrio nei livelli della chinasi e della fosfatasi come parte di un programma più ampio il quale promuove l’accumulo di grasso nel fegato “afferma White. L’attività della chinasi aumenta, quella della fosfatasi diminuisce, si fa più cattiva, meno brava, portando ad aumentare il grasso del fegato e una più scarsa salute metabolica.

“Questo aiuta a spiegare come e perché i BCAA sono associati al metabolismo dei grassi disordinati che può portare al diabete di tipo 2″, ha detto Newgar”.

“Ci sono prove crescenti che suggeriscono come il BCAA non sia solo un indicatore passivo del diabete, ma che possa effettivamente svolgere un ruolo nella guida alla malattia”, ha detto Gerszten. “Ci dà la motivazione per verificare se i cambiamenti nell’apporto di amminoacidi nelle nostre diete varrebbero la pena di essere esplorati”.

Questi risultati sono limitati dall’uso di un solo tipo di modello animale e dalla breve durata dello studio, ma il White è ottimista sul fatto che studi a lungo termine in altri modelli animali li sopporteranno. “Anche se resta ancora molto lavoro da fare, c’è un potenziale per questo nell’essere un nuovo obiettivo per il trattamento della malattia del fegato grasso “, ha detto White.

 

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