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Individuati nuovi bersagli per ridurre il danno dei vasi sanguigni periferici provocato dal diabete tipo 2

Nel diabete, sia le cellule endoteliali strettamente tessute che rivestono i nostri vasi sanguigni sia le centrali elettriche che guidano quelle cellule iniziano a evidenziare come muovono i primi passi nella distruzione della nostra vascolarizzazione.

Ora gli scienziati hanno la prova che queste rotture si verificano quando un’altra relazione cade a pezzi.

I livelli dell’enzima PDIA1, che consente una sana omeostasi delle cellule endoteliali e la produzione di nuovi vasi sanguigni, diminuiscono nel diabete, mentre l’attività del Drp1, un regolatore chiave della fissione normato dal PDIA1, va verso l’alto, gli scienziati del Medical College of Georgia riportano nella rivista Cell Reports i risultati delle loro ricerche.

Lo squilibrio spinge le cellule endoteliali e le loro centrali energetiche a parte, a formare un circolo vizioso in cui troppe specie reattive dell’ossigeno, o ROS, vengono prodotte dai mitocondri, afferma la dottoressa Masuko Ushio-Fukai (in foto), biologo vascolare nel Centro di biologia vascolare e Dipartimento di Medicina al MCG presso l’Università di Augusta.

Le scoperte forniscono nuovi bersagli terapeutici per le malattie associate alla senescenza delle cellule endoteliali o all’invecchiamento, come il diabete, le malattie cardiovascolari e i disturbi legati all’età, riferiscono gli scienziati.

I potenziali punti di intervento includono il ripristino di un equilibrio salutare del PDIA1 e Drp1 e/o la riduzione dello stress ossidativo elevato che elimina l’equilibrio nel diabete e in altre malattie.

“È chiaro che la funzione endoteliale è compromessa in condizioni come il diabete e l’invecchiamento”, dice Ushio-Fukai. “Se possiamo aiutare a ripristinare la funzione delle cellule endoteliali, riusciamo ad aiutare a mantenere i vasi sanguigni più normali”.

Sappiamo che alcuni ROS sono necessari per una varietà di funzioni corporee, ma che alti livelli sono associati all’invecchiamento in tutto il corpo. All’interno delle nostre cellule endoteliali, i mitocondri, noti per produrre l’ATP un combustibile cellulare, in realtà producono principalmente ROS, superossido e perossido di idrogeno, come combustibile e ROS a sua volta aiuta a alimentare i mitocondri.

Gli scienziati del MCG hanno dimostrato che gli alti livelli di ROS nel diabete diminuiscono invece l’attività di PDIA1, che altera l’angiogenesi. In questo ambiente ad alto stress ossidativo, con il suo regolatore abbassato, l’ossidazione e l’attività di Drp1 salgono, dice Ushio-Fukai.

Lo squilibrio mette in moto altri eventi malsani che includono letteralmente i mitocondri i quali si allontanano, piuttosto che subire la normale fissione e fusione – questo si traduce in una produzione ancora maggiore di ROS e in quel circolo vizioso.

Quando gli scienziati hanno messo fuori uso il PDIA1 nelle cellule endoteliali isolate dai vasi sanguigni umani, hanno trovato più prove che la proteina è necessaria per mantenere la funzione delle cellule endoteliali. Le cellule endoteliali hanno iniziato a sembrare più anziane. C’era meno crescita e proliferazione cellulare, angiogenesi alterata e capacità di dilatazione.

Quando hanno esaminato se PDIA1 regola i livelli di ROS nelle cellule endoteliali, hanno scoperto che la perdita di PDIA1 induce sia un lieve aumento all’interno delle cellule endoteliali e disfunzione mitocondriale, compreso un aumento significativo della quantità di ROS prodotto dai mitocondri. I mitocondri, che sono in genere nello stato costante di fissione e fusione, restano frammenti senza PDIA1 nelle cellule endoteliali.

La guarigione delle ferite è un grosso problema nel diabete, in una certa misura almeno a causa dell’angiogenesi alterata, quindi hanno anche esaminato un modello murino di guarigione delle ferite con diabete di tipo 2. L’espressione di PDIA1 era marcatamente sottoregolata nella pelle rispetto ai topi sani. Quando trasferirono il normale PDIA1 alle cellule endoteliali vascolari nei topi diabetici, questo salvò i normali livelli proteici e favorì la guarigione delle ferite. La guarigione delle ferite è risultata compromessa anche nei topi in cui mancava il PDIA1 e, ancora una volta, il ripristino della normale cicatrizzazione delle ferite normalizzata.

“Abbiamo dimostrato che la guarigione delle ferite alterata nei topi diabetici può essere ripristinata mediante trattamento della senescenza delle cellule endoteliali”, dice Ushio-Fukai.

I prossimi passi includono lo sviluppo di un inibitore Drp1 di grado clinico. Gli scienziati del MCG stanno anche esaminando i sistemi di consegna per PDIA1, compreso l’uso di pacchetti biologici chiamati exosomes, che le cellule usano per comunicare e scambiare i contenuti.

Le cellule endoteliali sane producono anche ossido nitrico, un vasodilatatore chiave dei vasi sanguigni .

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