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Possiamo ottenere un sistema immunitario tollerante ai trapianti d’organi?

Dopo il trapianto, il sistema immunitario si sposta generalmente verso le cellule T effettrici. Spostare l’equilibrio verso Tregs attivando un gene chiamato DEPTOR potrebbe aiutare a prevenire il rigetto del trapianto e forse a frenare i disordini autoimmuni. Credit: Fawn Gracey, Boston Children’s Hospital

Spostare l’equilibrio delle cellule T potrebbe aiutare a prevenire il rigetto del trapianto e forse a frenare i disordini autoimmuni.

Attualmente, le persone che ricevono trapianti d’organi devono assumere farmaci per sopprimere la risposta immunitaria infiammatoria che porta al rigetto. Anche così, quasi tutti i destinatari alla fine perdono il trapianto. Un nuovo approccio, che mantiene una popolazione di cellule immunitarie le quali temperano naturalmente le risposte immunitarie, potrebbe migliorare notevolmente la tolleranza a lungo termine delle persone per i trapianti, riportano i ricercatori al Boston Children’s Hospital.

In uno studio pubblicato il 3 luglio sull’American Journal of Transplantation , l’aumento dell’attività di una proteina regolatrice chiamata DEPTOR nelle cellule immunitarie ha permesso ai trapianti di cuore di sopravvivere nei topi molto più a lungo del solito.

In esperimenti iniziali, i topi non hanno ricevuto farmaci immunosoppressori e il trapianto di cuore è sopravvissuto per una media di 7 giorni. Ma nei topi con attività di DEPTOR geneticamente migliorata nelle loro cellule T, la sopravvivenza media dei trapianti era di 35 giorni.

“Abbiamo avuto una sopravvivenza prolungata del trapianto nei topi, simile a quello che avresti visto con gli immunosoppressori standard”, afferma David Briscoe, MB, ChB, direttore del Transplant Research Program presso il Boston Children’s e ricercatore senior dello studio.

I risultati più entusiasmanti si sono avuti quando il potenziamento di DEPTOR è stato combinato con farmaci immunosoppressori. Questi topi sembravano sviluppare tolleranza ai trapianti: i loro trapianti sopravvivevano quasi all’infinito (100 giorni o più).

Quando i topi hanno ricevuto un agente immunosoppressivo (anti-CD154), i loro trapianti di cuore sono sopravvissuti fino a 30 giorni (linea blu). Ma quando i topi avevano anche attivato il gene DEPTOR, tutti i riceventi avevano ancora trapianti viventi 100 giorni dopo il trapianto (linea verde). Nei topi “knock-in” che hanno attivato il gene DEPTOR, i trapianti di cuore sono sopravvissuti in media per 35 giorni, anche senza l’immunosoppressore. Credit:Johannes Wedel, Boston Children’s Hospital

Frenare la risposta infiammatoria

Il sistema immunitario ha due braccia: un braccio infiammatorio, guidato da cellule T effettrici e un braccio regolatore, guidato da cellule T regolatorie o Tregs, che risolvono o sopprimono l’infiammazione. Il sistema immunitario mantiene diversi mix di effettori e cellule T regolatorie, a seconda della situazione. Dopo il trapianto, la bilancia si sposta generalmente verso le cellule effettrici e le Treg esistenti possono passare al tipo di effettore.

I farmaci immunosoppressivi standard sopprimono il rigetto del trapianto frenando le risposte delle cellule T effettrici. Ma lo studio suggerisce la possibilità di aggiungere un secondo approccio: migliorare e stabilizzare la risposta delle cellule T regolatorie tramite DEPTOR. In più esperimenti, l’aumento dell’attività di DEPTOR all’interno di Tregs li ha resi più longevi e funzionali.

“Normalmente, quando il sistema immunitario di un ricevente ‘vede’ un trapianto, le Treg sono sopraffatte dalla risposta delle cellule T effettrici e non possono arrestare l’infiammazione, potrebbero persino diventare cellule effettrici”, afferma Johannes Wedel, MD, PhD , postdoctoral fellow nel Briscoe lab e primo autore sulla carta. “Ma quando accendiamo DEPTOR, non lo fanno, rimangono stabili e attivi e inibiscono potentemente le cellule effettrici che causano scarti”.

Gli effetti del miglioramento di DEPTOR sembrano essere specifici per Tregs; girando DEPTOR “on” nelle cellule T effettrici non ha inibito il rigetto dell’organo. Ma in Tregs, il potenziamento di DEPTOR è stato sufficiente a ribaltare il sistema immunitario verso la sopravvivenza a lungo termine dei trapianti.

Una popolazione mista di cellule T (cellule CD4 +) da un topo, alcune con una macchia rossa che indica che il gene DEPTOR è attivato. (I nuclei delle celle appaiono in blu). Credit: Johannes Wedel, Boston Children’s Hospital

Decostruire DEPTOR

Per capire meglio come funziona DEPTOR nelle cellule T, Briscoe e colleghi hanno collaborato con David Sabatini, del Whitehead Institute for Biomedical Research e Mathieu Laplante, ora all’Université Laval (Quebec City), che originariamente identificò DEPTOR in altri tipi di cellule. Wedel ha lavorato con Peter Sage, PhD, della Harvard Medical School, per sequenziare l’RNA messaggero di Tregs e vedere quali geni DEPTOR stava accendendo e spegnendo. Molti dei geni che sono emersi come “successi” sono coinvolti nel metabolismo cellulare.

“Il metabolismo delle cellule T è molto importante per la loro funzione”, afferma Wedel. “Promuovendo l’attività di DEPTOR, possiamo modellare il metabolismo in una direzione che rende le cellule T regolatorie molto più stabili e più attive.”

Trattamento farmacologico per trapianti e malattie autoimmuni?

Briscoe ritiene che i risultati dello studio abbiano anche implicazioni potenziali per il trattamento della malattia autoimmune. “Classicamente, le Treg non sono completamente funzionali nelle malattie autoimmuni”, dice. “Quindi migliorare la stabilità o l’attività di Treg potrebbe aiutare.”

Mentre lo studio utilizzava un topo speciale “knock-in” che consentiva a Briscoe, Wedel e colleghi di attivare l’espressione di DEPTOR, Briscoe pensa che sia possibile potenziare DEPTOR con i farmaci. I composti esistenti noti come inibitori della ligasi Cullin-RING E3 sono noti per aumentare l’attività di DEPTOR prevenendone la distruzione.

“Siamo interessati a identificare specifici agenti di miglioramento di DEPTOR e spostare questa area di ricerca in avanti su modelli pre-clinici”, afferma Briscoe.

Briscoe prevede due possibili forme di trattamento. I farmaci, con qualche lavoro di formulazione, potrebbero essere progettati per essere somministrati ai pazienti direttamente, insieme agli immunosoppressori, per mantenere un pool stabile e funzionale di Treg che sopprimono il rigetto. In alternativa, le Treg isolate dal sangue di un paziente potrebbero essere manipolate geneticamente o trattate con un farmaco che migliora DEPTOR per renderle più stabili, quindi reinfuse nel paziente.

Nel frattempo, Briscoe, Wedel e colleghi stanno cercando di capire meglio come funziona DEPTOR. Stanno creando nuovi modelli per tracciare Tregs con diversi livelli di espressione di DEPTOR e indagare ulteriormente come si comportano in diverse situazioni e modelli di malattia.


Lo studio è stato supportato dal National Institutes of Health (R21AI114223 e R01AI136503), dall’Advancing Research in Transplantation Science Investigator Initiated Grant di Pfizer Inc., dalla Casey Lee Ball Foundation, dalla German Research Foundation e da Heidelberg Università. I coautori erano Sarah Bruneau e Kaifeng Liu del Transplant Research Program di Boston Children’s; Sek Won Kong del programma Informatics sulla salute computazionale al Boston Children’s; Peter Sage della Harvard Medical School; David Sabatini del Whitehead Institute for Biomedical Research (Cambridge, MA); e Mathiue Laplante dell’Université Laval (Quebec City).

A proposito del Boston Children’s Hospital

Il Boston Children’s Hospital, è una struttura primaria affiliata per l’insegnamento pediatrico della Harvard Medical School, ospita la più grande impresa di ricerca al mondo con sede in un centro medico pediatrico. Le sue scoperte hanno giovato sia ai bambini che agli adulti dal 1869. Oggi più di 3.000 scienziati, inclusi 8 membri della National Academy of Sciences, 17 membri dell’Accademia Nazionale di Medicina e 12 Howard Hughes Medical Investigators compongono la comunità di ricerca del Boston Children. Fondato come ospedale da 20 letti per bambini, Boston Children’s è ora un centro completo di 415 letti per l’assistenza sanitaria pediatrica e adolescenziale. Per ulteriori informazioni, visita i nostri blog Vector e Thriving e seguici sui social media @BostonChildrens , @BCH_InnovationFacebook e YouTube .

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