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Immunologia: gli scienziati fanno importanti intuizioni circa le criticità presenti nelle fasi evolutive delle cellule T

Wiede a sinistra e Tiganis a destra

Le mutazioni nel gene che codifica la proteina enzimatica tirosina fosfatasi N2 (PTPN2) sono state associate allo sviluppo di malattie autoimmuni, tra cui il diabete di tipo 1, la malattia di Crohn e l’artrite reumatoide.

In importanti e fondamentali ricerche, gli scienziati dell’Università di Monash hanno identificato una parte cruciale del ruolo dell’enzima nello sviluppo delle cellule T e hanno dimostrato che livelli ridotti di questo enzima possono portare al tipo di cellule T le quali possono contribuire allo sviluppo di una malattia autoimmune.
Le malattie autoimmuni rappresentano un ampio spettro di patologie che si verificano quando le reazioni immunitarie sono dirette contro il propri organi e danneggiano i tessuti del proprio corpo. Complessivamente la loro incidenza è superiore a quella del cancro e delle malattie cardiache e sono una causa principale di morte e disabilità, in particolare nel mondo occidentale.
I ricercatori dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina del Monash avevano già mostrato in passati studi che i livelli di PTPN2 diminuiscono nelle cellule T che attaccano le cellule e i tessuti del corpo.
In un articolo pubblicato sul Journal of Experimental Medicine, hanno esplorato i ruoli più approfonditi per l’enzima durante lo sviluppo delle cellule T e la evoluzione di particolari sottogeni di cellule T (?? e ??) implicati nello sviluppo di diverse malattie autoimmuni e infiammatorie .
Rimuovendo il gene che si codifica per PTPN2 in prove di laboratorio, gli scienziati hanno scoperto che il processo di sviluppo delle cellule T è stato sprofondato verso la generazione di cellule T di ?? con hanno proprietà pro-infiammatorie note per contribuire allo sviluppo di diverse malattie tra cui l’intestino irritabile, la malattia di Crohn e artrite reumatoide.
“Questo è un importante passo avanti nella nostra comprensione dei controlli critici nello sviluppo delle cellule T”, ha dichiarato il ricercatore a capo dello studio, il professor Tony Tiganis.
“Aiuta a decidere se i progenitori continuano a diventare cellule T o qualcos’altro, se diventano un tipo di cellula T o un altro tipo”, ha detto.
Come parte dello studio, i ricercatori hanno esaminato i percorsi che regolano il PTPN2.
“Ci sono farmaci che mirano ad alcuni di questi percorsi – possiamo potenzialmente essere in grado di utilizzare i farmaci esistenti per mirare in tali direzioni nel contesto di malattie autoimmuni e infiammatorie per aiutare un sottogruppo di pazienti con una carenza di questo gene, anche se questa è una bia lunga da percorrere”, ha detto il professor Tiganis.
Il dottor Florian Wiede coautore della ricerca, ha affermato: “La comprensione dei meccanismi che regolano lo precoce sviluppo delle cellule T e la loro alterazione nelle malattie umane potrà in ultima analisi offrire nuove opportunità di trattamento”.



Carenza di ferro legata ad aumento del rischio di malattie cardiache

Le persone con livelli inferiori di ferro possono essere a maggior rischio di malattie cardiache, lo rileva un nuovo studio.
I ricercatori che analizzano i dati genetici hanno scoperto un potenziale effetto protettivo del ferro nella malattia dell’arteria coronarica, suggerendo che avere un incremento di tale livello riduce il rischio di malattia coronarica (CAD), un tipo di malattia cardiovascolare (CVD) in cui arterie intasate riducono l’ammontare del sangue portato al cuore.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, le CVD sono la causa principale di morte in tutto il mondo.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che il ferro – nella quantità di nutrienti nel corpo – svolge un ruolo nel rischio di CVD, ma gli studi finora hanno fornito risultati contrastanti. Mentre alcuni studi hanno dimostrato che un elevato stato di ferro può avere un effetto protettivo, altri indicano che invece ne aumenta il rischio di attacchi cardiaci.
Gli scienziati si sono impegnati molto per dimostrare che i livelli sistemici del ferro influenzano direttamente il rischio di CVD in quanto molti altri fattori, tra cui l’età e il sesso, possono influenzare entrambi, rendendo difficile scorporare la relazione tra essi.
Ora i ricercatori dell’Imperial College di Londra e dell’Università di Londra hanno usato un metodo chiamato randomizzazione Mendeliana per cercare di stabilire se esiste un collegamento diretto o causale tra i livelli di ferro e il rischio di CAD, rivelando che quelli con inferiori status di ferro sono più a rischio.
Nello studio, pubblicato sulla rivista Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, i ricercatori hanno esaminato il legame con la malattia cardiaca utilizzando la variazione genetica della popolazione come elemento di prossimità per lo stato del ferro, rivelando che avere una elevata presenza di ferro riduce il rischio di CVD.
Utilizzando dati genomici da un database pubblico, la squadra ha cercato i dati su più di 48.000 persone per analizzare l’impatto delle varianti genetiche sullo stato del ferro da persone. Si sono concentrati su tre punti del genoma in cui una singola differenza di lettere nel DNA chiamata singolo nucleotide polimorfismo (SNP) può leggermente aumentare o ridurre lo stato di ferro di una persona.
 Il prossimo passo sarà di convalidare i risultati in uno studio controllato randomizzato, dove i pazienti riceveranno un integratore di ferro o un placebo e verranno seguiti per vedere se i supplementi hanno un impatto sul loro rischio di CVD.
Implicazioni per la salute pubblica
Se i risultati saranno convalidati, potrebbe significare che le persone con basso livello di ferro potranno offrire un modo semplice per essere aiutati a ridurre il rischio di CAD.
“Precedenti studi hanno suggerito un legame tra i livelli di ferro e malattie cardiache, ma è stato difficile scegliere questo da parte di altri fattori confondenti”, ha affermato il Dott. Dipender Gill, un esperto del Clinical Fellow of Wellcome presso l’Imperial e autore principale dello studio. “Poiché i nostri geni vengono assegnati in modo casuale prima che nasciamo, il loro impatto sul nostro ferro di sistema è meno influenzato da fattori di vita o ambientali che possono confondere gli studi osservazionali.
“Abbiamo dimostrato che avere un basso livello di ferro aumenta il rischio di malattia coronarica , ma ciò non significa che correggerlo risolve l’aumentato rischio. Ciò che abbiamo evidenziato è un potenziale obiettivo terapeutico che non sapevamo prima, e che è facilmente modificabile “, ha detto il dottor Gill.
“I nostri risultati hanno implicazioni potenziali per la salute pubblica”, aggiunge. “Proprio come per i livelli di colesterolo ove se alti diamo una statina, potrebbe benissimo che se i loro livelli di ferro sono bassi, potremmo dare loro una tavoletta di ferro per ridurre al minimo il rischio di malattie cardiovascolari “.
Il ferro è un nutrimento vitale, essenziale per un certo numero di processi biologici nel corpo. La maggior parte degli adulti si stima abbia  circa quattro grammi di ferro nel corpo, la maggior parte dei quali è bloccata nell’emoglobina – il complesso proteico delle cellule del sangue rosso che si aggrappa all’ossigeno, rilasciandolo mentre le cellule si muovono intorno al flusso sanguigno.
Mentre gli uomini richiedono meno di nove milligrammi di ferro al giorno, le donne sotto i 50 anni hanno bisogno di più di 15 milligrammi, e la maggior parte delle persone è in grado di ottenere abbastanza ferro dalla loro dieta. Tuttavia, circa due miliardi di persone in tutto il mondo non hanno abbastanza nutriente vitale dalla loro dieta, che può portare ad anemia e causare stanchezza, mancanza di respiro, palpitazioni cardiache e aumentare il rischio di infezioni.
“Il mantenimento del ferro a un livello ottimale è molto importante poiché sia ??i livelli di ferro bassi che elevati possono portare a malattie”, ha aggiunto il co-autore di studio del professor Surjit Kaila Srai, della Divisione di Bioscienze presso UCL.



Come un paio di gocce di sangue porta a una svolta in immunologia

Gli scienziati dell’Istituto di ricerca della McGill University Health Centre (MUHC RI-) potrebbero aver decifrato il codice utile a comprendere la funzione delle cellule speciali chiamate cellule T regolatorie. Treg, in quanto sono spesso sconosciute, e controllano e regolano il nostro sistema immunitario per prevenire le reazioni eccessive. I risultati, pubblicati in Science Immunology, potrebbero avere un impatto importante nella nostra comprensione relativamente al trattamento di tutte le malattie autoimmuni e infiammatorie croniche come l’artrite, il morbo di Crohn, così come le condizioni più generali quali l’asma, allergie e il cancro.
I ricercatori hanno fatto questa scoperta studiando una rara mutazione umana in un gene chiamato FOXP3. Sebbene l’importanza del gene FOXP3 nel corretto funzionamento delle cellule T è stata ben documentata, i meccanismi non sono stati ancora pienamente compresi dagli scienziati.
“Abbiamo scoperto che questa mutazione nel gene FOXP3 influisce sulla capacità delle cellule Treg di smorzare la risposta immunitaria, che si traduce nel sistema immunitario con una reazione in maniera eccessiva causando l’infiammazione”, spiega l’autore dello studio, il dottor Ciriaco Piccirillo, immunologo e scienziato di alto livello nel Malattie infettive e immunità al Global Health Program presso il RI-MUHC, e professore di Immunologia presso la McGill University. “Questa scoperta ci dà intuizioni chiave su come le cellule Treg nascono e possono essere regolate.”

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Grazie ad una collaborazione internazionale e alla tecnologia d’avanguardia dalla piattaforma Immunofenotipizzazione al RI-MUHC, il team è stato in grado di fare la scoperta utilizzando solo poche gocce di sangue da un bambino di  appena cinque settimane che è morto nel 2009 da un raro e spesso fatale disordine immunitario genetico ereditario chiamato IPEX. Negli ultimi 40 anni, meno di 200 casi di IPEX sono stati identificati in tutto il mondo. Oltre 60 differenti mutazioni del gene FOXP3 sono noti per causare IPEX e si credeva fosse provocato da cellule Treg non funzionali.
“Quello che era un unico caso di IPEX con le cellule Treg del paziente completamente funzionale a parte un elemento cruciale: la sua capacità di arrestare la risposta infiammatoria,” dice il Dott Piccirillo.
Come un paio di gocce di sangue ha portato a una svolta in immunologia
“La comprensione di questa specifica mutazione ci ha permesso di far luce su come molti più lievi forme di malattie infiammatorie croniche o autoimmuni potrebbero essere legate alle alterazioni delle funzioni FOXP3”, aggiunge il primo autore dello studio, Khalid Bin Dhuban, un borsista post-dottorato nel laboratorio del Dr. Piccirillo.
La biologia è fondamentale per il trattamento clinico
Il dottor Piccirillo e i suoi colleghi hanno già sviluppato una molecola che potrebbe ripristinare la capacità delle cellule Treg per controllare il sistema immunitario dei pazienti con la stessa rara mutazione. Il farmaco è stato testato in modelli animali ed i ricercatori sono fiduciosi di poter anche sviluppare farmaci simili che si applicheranno per le altre condizioni in cui le cellule Treg sono noti per essere un po’ difettose come: l’artrite, il diabete di tipo I, la sclerosi multipla e il lupus.

“Attualmente, dobbiamo spegnere l’intero sistema immunitario con le terapie soppressive aggressivi in diverse malattie autoimmuni e infiammatorie”, spiega il dottor Piccirillo. Il nostro obiettivo è quello di aumentare l’attività di queste Treg cellule in alcune impostazioni, come ad esempio le malattie autoimmuni , ma vogliamo di abbassare il volume in altri contesti, come il cancro. Con questa scoperta, stiamo facendo un grande passo nella giusta direzione “.
Dr. Ciriaco Piccirillo è anche il direttore del Centro di Eccellenza in Translational Immunologia (CETI), una coalizione di ricerca di nuova costituzione con sede presso l’Istituto di ricerca della MUHC che favorisce i collegamenti tra i ricercatori biomedici e clinici per la ricerca immunologica interdisciplinare incentrato sulla comprensione e trattamento delle malattie del sistema basate sul immunitario.



Le imminenti novità di Medtronic per noi diabetici

Medtronic, il leader globale nella tecnologia medica, ha annunciato ieri il proprio programma di sessioni di rilievo che saranno presentate in occasione della 77 ° Sessione Scientifica della American Diabetes Association, a San Diego, Giugno 9- 13. Una parte significativa dei dati scientifici presentati si concentra sui sistemi a pompa di insulina di Medtronic, compreso il sistema MiniMed (TM) 670g, sistema a circuito chiuso primo ibrido al mondo, che sarà disponibile in commercio questo mese. I dati saranno presentati anche su App Sugar.IQ (TM), basato su tecnologia IBM Watson, che gestisce il controllo del glucosio nei pazienti seguiti nelle cliniche Diabeter nei Paesi Bassi.

Scienza cognitiva

” Sugar.IQ (TM) Approfondimenti: un innovativo modello personalizzato di apprendimento automatico per la gestione del diabete ” – presentazione orale del Dr. Huzefa Neemuchwala Sabato 10 giugno dalle 8:30-08:45

La Medtronic mostrerà il nuovo e più avanzato sensore che soppianterà Enlite 2, il (TM) Enlite Guardian 3.



Come ti converto il verme e guarisco la ferita

Una molecola prodotta da un parassita del fegato potrebbe essere la soluzione per quelle ferite che non guariscono

Ogni giorno 12 diabetici australiani hanno un arto amputato a causa di una ferita non guarita. A livello globale uno ogni 30 secondi.

Una molecola prodotta da un parassita del fegato Thai potrebbe essere la soluzione per quelle ferite non guariscono – e gli scienziati della Australian Institute of Tropical Salute e Medicina (AITHM) sono ora in grado di produrre una versione della molecola su larga scala sufficiente a renderla disponibile per i test di laboratorio e le clinche.

La molecola granulin, una della famiglia dei fattori di crescita proteici coinvolti con la proliferazione cellulare.

“È prodotta dal Opisthorchis viverrini un parassita del fegato, che originariamente è venuto alla nostra attenzione poiché provoca un cancro al fegato (Clonorchiasi) che uccide 26.000 persone ogni anno in Thailandia”, ha detto il parassitologo dottor Michael Smout.

Come parte del loro lavoro su un potenziale vaccino per proteggere le persone dal parassita, il dottor Smout e colleghi hanno scoperto che il granulin produce un talento nascosto – che ne potenzia la guarigione.

“Ci siamo resi conto della molecola, scoperta nel parassita, potrebbe offrire una soluzione per le ferite non curate, le quali sono un problema per i diabetici, i fumatori e le persone anziane”, ha detto.

Con i colleghi ricercatori del AITHM a James Cook University di Cairns, il dottor Smout ha studiato i modi per produrre granulin in quantità sufficienti per i test su larga scala.

La prima squadra ha provato tecniche di DNA ricombinante, con efficace inserimento del granulin nei batteri, con l’obiettivo di produrre rifornimenti abbondanti di una copia affidabile della molecola.

“Purtroppo il granulin non ha svolto bene il compito quando lo abbiamo introdotto nei batteri E. coli, quindi non lo si è potuto usare in tecniche ricombinanti per produrre una fornitura verificabile,” ha detto il professor Norelle Daly, la cui ricerca comporta l’esplorare le potenzialità dei peptidi come farmaci candidati per le applicazioni terapeutiche.

“Siamo dovuto tornare al tavolo di progettazione e trovare un modo per sintetizzare una parte della molecola – cosi da ridisegnare la nostra versione del verme,” ha detto.

I ricercatori hanno lavorato per stabilire quali parti della molecola sono fondamentali nella guarigione della ferita, e trovare un modo per riprodurre le parti attive di molecole granulin (peptidi).

La spettroscopia con risonanza magnetica nucleare (NMR) ha rivelato la forma complessa della molecola: una serie di aminoacidi piegati in una forma 3D contorta che include tornanti.

“In biologia la forma e piega di una molecola può essere fondamentale per la sua funzione”, ha detto il Dr Smout. “Ottenere la giusta piega è importante – può essere come la differenza tra gettare un aereo di carta ben piegato, o tirare una palla di carta spiegazzata.”

Dopo il test sui segmenti e le diverse strutture, la squadra ha concluso che tali tornanti erano la chiave.

“Sono tenuti in forma contorta 3-D da legami di disolfuro, e sorprendentemente abbiamo scoperto che con l’introduzione di un extra, non nativo, legame possiamo produrre peptidi che fissano la forma giusta per promuovere la guarigione”, ha detto il professor Daly .

“Si potrebbe dire che abbiamo trovato una piega in più che aiuta il nostro peptide aereo di carta a volare dritto e indirizzare le ferite.”

La produzione dei peptidi granulin in laboratorio si dimostrata essere una grande promessa nelle prove, guida la proliferazione delle cellule in cellule umane coltivate su piastre di laboratorio, e mostra una efficace guarigione delle ferite nei topi.

Ora che gli scienziati possono produrre i peptidi di cicatrizzazione in serie perfettamente piegati, i ricercatori sono alla ricerca di potenziali partner nei loro progressi verso un ulteriore test per i test ai fini clinici.

“Abbiamo un sacco di lavoro da fare prima della sperimentazione clinica, ma siamo sicuri di avere un forte concorrente per quello che potrebbe essere un giorno una crema da applicare a casa da parte del diabetico e così evitare una degenza ospedaliera lunga e una possibile amputazione”, ha detto professor Alex Loukas, il cui lavoro comprende la ricerca di proteine anchilostomatidi per il trattamento di malattie autoimmuni e allergiche.

“Una crema da portare a casa sarebbe un grande passo in avanti per le persone con ferite croniche, e salverebbe il nostro sistema sanitario facendogli risparmiare una grande quantità di denaro.

La ricerca è pubblicata nell’ultima edizione del Journal of Medicinal Chemistry.



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