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Un importante risultato della ricerca sul diabete

Figura 1: Gli effetti della TXNIP e diabete in beta-cellule miR-204 espressione. Credit: Nature Medicine
Figura 1: Gli effetti della TXNIP e diabete in beta-cellule miR-204 espressione. Credit: Nature Medicine

La stessa proteina indica allele cellule beta del pancreas di smettere di produrre l’insulina e quindi le porta ad autodistruggersi e a peggiorare il diabete, secondo uno studio compiuto dall’University of Alabama a Birmingham (UAB)  e pubblicato oggi (26/08/13) online sulla rivista Nature Medicine.

Specificamente, la ricerca ha rivelato che una proteina chiamata TXNIP controlla la capacità delle cellule beta di produrre insulina, l’ormone che regola i livelli degli zuccheri nel sangue.

“Abbiamo passato anni a cercare la conferma che TXNIP induceva alla morte delle cellule beta sia nel tipo 1 e che tipo 2”, ha dichiarato Anat Shalev, MD, direttore della UAB Comprehensive Diabetes Center e autore senior dello studio. “Siamo rimasti sconcertati nello scoprire che la sua azione contribuisce anche ad un secondo importante meccanismo-di calo nella produzione di insulina da parte delle cellule-in una modalità mai vista prima nelle prima beta.”

Durante la loro ricerca, Shalev e colleghi hanno scoperto che alte concetrazioni di TXNIP determinano nelle cellule beta di produrre un determinato frammento di materiale genetico chiamato microRNA-204.

Istruzioni genetiche sono codificati in catene di DNA e convertiti in acidi ribonucleico (RNA) che dirigono la costruzione delle proteine ??che comprendono strutture corporali e segnali. Una gran parte del materiale genetico umano, tuttavia, non codifica proteine ??e una volta era considerato “DNA spazzatura”. RNA frammenti chiamati microRNA sono costruiti sulla base di questo DNA spazzatura, ma invece di convertire i suoi messaggi in proteine, essi silenziano i geni mirati. Ciò fornisce un ulteriore livello di regolamentazione e di uno strumento per attivare i geni on o off.

Lo studio ha trovato che il microRNA-204, in risposta al segnale TXNIP, interferisce con MAFA, un fattore di trascrizione noto per accendere il gene dell’insulina. Questo non è il primo caso di un microRNA  in grado diinfluenzare un fattore di trascrizione, ma è la prima di un fattore critico per l’espressione del gene dell’insulina umana. Nel loro insieme, l’evidenza sostiene l’esistenza di un precedentemente sconosciuto TXNIP/miR-204/MAFA, tale percorso che compone la produzione di insulina e di unità della malattia diabetica.

Dopo aver dimostrato  le rampe TXNIP e  la produzione di miR-204 in una analisi di microarray, il team ha confermato il ritrovamento in cellule beta, isole pancreatiche sia nei topi diabetici o TXNIP-carenti che negli e isolotti umani.

Sulla base di questi risultati, il team raddoppia i suoi sforzi nel 2013 per identificare una nuova classe di farmaci in grado di regolare i livelli di TXNIP e  di aumentare la produzione di insulina da parte delle cellule beta ed estendere la loro durata di vita. In collaborazione con l’Istituto di ricerca del Sud e Alabama Drug Discovery Alliance, i ricercatori hanno esaminato una biblioteca di 300.000 piccole molecole e la ricerca ha prodotto molecole di piombo. Il team prevede di iniziare la chimica farmaceutica e studi preliminari  sui topi presto, con l’obiettivo di identificare un composto clinico e il lancio dei primi test clinici sull’uomo alla UAB.

Nei primi test, la molecola di piombo normalizza i livelli di espressione TXNIP che sono divenuti troppo alti in risposta allo zucchero nel sangue senza causare effetti negativi. Il suo team ha anche lanciato uno sforzo per la ricerca di composti sperimentali che interferiscono con il microRNA-204 invece di TXNIP, aprendo la porta per la progettazione di nuovi RNA terapie.

Ripensare i concetti

Espressione eccessiva del gene r TXNIP-o thioredoxin-provoca una delle delle forze più distruttive nel diabete perché scatena ondate di molecole altamente reattive-radicali liberi, che raccolgono le cellule beta per autodistruggersi. Cellule evolute per utilizzare ossidazione e attivare processi cellulari come la guarigione.

Ossidazione correlata alla malattia, tuttavia, può creare particelle reattive che distruggono le componenti delle cellule in un processo chiamato stress ossidativo. Con la chiusura antiossidante tioredoxina, TXNIP contribuisce allo stress ossidativo; le cellule beta del pancreas sono particolarmente sensibili allo stress ossidativo e hanno più probabilità di subire la morte programmata  in risposta ad essa.

Shalev favorisce la teoria che ogni richiesta eccessiva sulle cellule beta di produrre insulina per contrastare zucchero nel sangue alla fine sottolinea le cellule beta, le diventare meno in grado di fare abbastanza insulina per soddisfare la domanda. Questo porta ad un aumento della glicemia e maggiori livelli di produzione TXNIP che determinano anche meno produzione di insulina e la morte delle cellule beta.

Nel 2002, un team guidato da Shalev ha pubblicato uno studio che dimostra che – a fronte  dell’aumento dei livelli di glucosio – il gene per TXNIP subisce un incremento di 11 volte in espressione nelle isole pancreatiche umane. Un documento del 2008 dal gruppo ha rivelato che l’eliminazione del gene per TXNIP nei topi con diabete  di tipo 1 edi tipo 2 e troppo TXNIP presente, portava al mantenimento  in vita delle cellule beta.

Tutto ciò che ha detto, il meccanismo rivelato in questo studio non ha nulla a che fare con il rapporto di TXNIP con tioredoxina o il suo contributo allo stress ossidativo. Questo è il primo studio a suggerire che TXNIP, oltre ad essere un regolatore di stato di ossidazione cellulare, regola anche l’espressione genica attraverso un meccanismo di microRNA-based.

“Al di là delle implicazioni potenziali per la progettazione di farmaci pro diabete, la nostra scoperta altera sostanzialmente l’attuale comprensione delle relazioni tra TXNIP, microRNA, l’espressione genica e la produzione di insulina”, ha detto Shalev. “Il campo può ancora una volta essere necessario ripensare i concetti di regolazione genica, compresa quella dell’insulina.”

Per maggiori informazioni: Xu, G. et al. Proteine ??tioredoxina interagenti regola insulina trascrizione attraverso microRNA-204, Nature Medicine, il 25 agosto 2013.

http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3287.html

Fornito da University of Alabama a Birmingham

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