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I geni combustibili dell’obesità legati a età e diabete

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Le cellule di grasso con la mutazione del ankyrin-B R1788W (mostrato a destra) hanno ampliato le gocce lipidiche. Il colore verde mette in evidenza i siti di stoccaggio dei grassi nelle cellule adipose del topo. I nuclei sono mostrati in blu.

Praticamente ciascuno di noi ingrassa invecchiando, ma alcuni possono biasimare i loro geni per l’imbottitura extra. Infatti i ricercatori hanno dimostrato che due differenti mutazioni in un gene chiamato cellula ankyrin-B causa l’aspirazione per del glucosio più velocemente del normale, da lì l’ingrasso che alla fine fa scattare il diabete tipo 2 legato all’obesità.

La più grave delle due mutazioni, chiamata R1788W, è portata da quasi un milione di americani. La mutazione più mite, conosciuta come L1622I, è condiviso dal sette per cento della popolazione afro-americana ed è quanto di più comune come il tratto per l’anemia falciforme.

I risultati sono stati generati nei topi, e potrebbero aiutare a identificare i soggetti a rischio di far pendere la bilancia verso l’alto così da intraprendere interventi in loro favore per mangiare meglio e fare più esercizio fisico. I risultati sono apparsi il 13 luglio sul Journal of Clinical Investigation.

“Questo è uno dei primi esempi di un gene di suscettibilità che può manifestarsi solo attraverso uno stile di vita moderno”, ha detto Vann Bennett, MD, Ph.D., autore senior dello studio e George Barth Geller Professore di Biochimica, Biologia Cellulare, e Neurobiologia presso la Duke University School of Medicine. “L’epidemia obesità è decollata nel 1980, quando le bibite zuccherate e le patatine fritte sono diventate popolari. Non è che siamo improvvisamente geneticamente cambiati nel 1980, ma i geni di suscettibilità sono rimasti esacerbati da questa nuova dieta. Pensiamo che i nostri risultati sono solo l’inizio, e ci saranno da individuare molti altri geni come questo. ”

Bennett, che è anche un investigatore con l’Howard Hughes Medical Institute, e ha scoperto ilankyrin-B più di trenta anni fa. Ha trovato che ankyrin-B agisce come una sorta di ancoraggio delle proteine, proteine ??importanti legate all’interno della membrana plasmatica della cellula. Dalla sua scoperta iniziale, Bennett e altri ricercatori hanno individuato i difetti del ankyrin-B in una grande varietà di afflizioni umane, tra cui battito cardiaco irregolare, l’autismo, la distrofia muscolare, l’invecchiamento, e, più recentemente, il diabete.

Il diabete sta rapidamente diventando una delle maggiori minacce alla salute pubblica, in costante e paurosa espansione in tutto il mondo. Se le tendenze attuali continuano, uno su tre americani avranno il diabete entro il 2050. I pazienti affetti da diabete di tipo 1 non producono abbastanza insulina, l’ormone che aiuta a processare il glucosio che si accumula nel sangue dopo un pasto. I pazienti con diabete di tipo 2, hanno la forma legata all’obesità, producono insulina, ma diventano resistenti ai suoi effetti.

Diversi anni fa, il laboratorio di Bennett ha trovato prove che le mutazioni ankyrin-B possono svolgere un ruolo nella secrezione di insulina e nel metabolismo. Da allora, numerosi studi hanno portato alla luce le rare varianti di ankyrin-B che sono associate con diabete di tipo 2. Una mutazione, chiamata R1788W, era più comune nella razza caucasica e ispanici. Un altro, chiamato L1622I, è stato trovato esclusivamente in afro-americani, un gruppo noto per essere a un rischio particolarmente elevato di diabete 2. Ma non era ancora chiaro come questi cambiamenti nel codice genetico potessero impostare la rotta per il diabete.

Per arrivare a questa risposta si sono creati dei modelli murini che portavano le stesse varianti genetiche umane. Bennett e i suoi colleghi hanno scoperto che gli animali con due copie della mutazione R1788W rendevano meno insulina rispetto ai topi normali. Nonostante questa lacuna, i loro livelli di glucosio nel sangue erano normali. Così i ricercatori hanno eseguito l’equivalente di un test di tolleranza al glucosio comunemente utilizzato per il diabete di tipo 2 nelle persone sul topo così da determinare quanto rapidamente il glucosio veniva eliminato dal sangue nei topi mutanti. Con loro grande sorpresa, i topi mutanti metabolizzavano il glucosio in modo più rapido rispetto ai normali.

“Abbiamo pensato che il problema principale in questi topi era legato alle cellule beta che producono e secernono insulina “, ha detto Healy, co-autore dello studio e un ex allievo in laboratorio di Bennett. “Invece, il nostro risultato più significativo si trovava con le cellule bersaglio, che occupava più glucosio del previsto.”

Il glucosio non entrava nelle cellule e tessuti per conto suo, ma doveva invece fare affidamento su una seconda molecola trasportatore, chiamata GLUT4, per ottenere l’accesso. Normalmente, GLUT4 bazzica nella cellula, come una padrona di casa in attesa di ospiti in arrivo. Quando l’insulina è presente, agisce come una sorta di campanello, avvisando GLUT4 a entrare in azione e aprire la porta per lasciare il glucosio nelle cellule. Quando l’insulina se ne va, i trasportatori GLUT4 chiudono la porta, ci girano intorno, e tornano al centro della cellula.

Tuttavia si è scoperto che non era il caso con i topi mutanti. Dopo aver condotto una serie di esperimenti di biochimica, i ricercatori hanno rilevato che i topi avevano un sacco di GLUT4 sulla superficie delle loro cellule muscolari e adipose, anche quando non c’era l’insulina in giro. Ciò significava che il glucosio può fluire all’interno senza dover perdere tempo con il campanello.

Questa politica della porta aperta era un vantaggio in gioventù, perché proteggeva gli animali da bassi livelli di insulina. Ma quando i topi crescevano, o passavano a un particolarmente alto contenuto di grassi nella dieta li rendeva più grasso e, alla fine, li portava a diventare resistenti all’insulina.

I ricercatori sono convinti che molto tempo fa, ila mutazione dellR1788W e del più mite L1622I potrebbero aver fornito un vantaggio evolutivo, ad esempio: quando si era cacciatori e contadini e la nutrizione non era efficace e completa per arrivare al pasto successivo, necessario per ottenere più grasso possibile e non morire di fame. Oggi che l’alto contenuto di grassi, cibi ad elevato contenuto calorico sono abbondanti in gran parte del mondo, queste varianti mettono le persone a maggior rischio di afflizioni moderne come l’obesità e il diabete.

“Se le persone con queste mutazioni vengono rilevate abbastanza presto, diventano i primi candidati per un intervento con terapie personalizzate.” ha detto Lorenz, autore principale dello studio. “Questo potrebbe comportare strategie specifiche per gestire i loro deficit di secrezione di insulina, così come aderire a una dieta normale e una vita attiva, con la speranza di poter evitare le malattie metaboliche le quali possono seriamente compromettere la loro qualità di vita.”

Successivamente, i ricercatori vorrebbero scoprire se gli effetti che hanno osservato nei topi valgono negli esseri umani. Hanno in programma l’analisi del genotipo nella popolazione generale, identificando le famiglie con mutazioni ankyrin, e quindi eseguire storie familiari così come le prove del metabolismo del glucosio per valutare le conseguenze di queste varianti genetiche a livello cellulare.

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