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La glicemia alta nel diabete può causare il malfunzionamento del sistema immunitario, provocando infezioni

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Le molecole dannose-dicarbonili sono prodotti di degradazione del glucosio che interferiscono con peptidi i antimicrobici controllori delle infezioni note come beta-defensine. Il team del Case Western Reserve ha scoperto come due dicarbonili-Metilgliosssale (MGO) e gliossale (GO) alterano la struttura dei peptidi beta-defensine-2 umani (hBD-2), facendo zoppicare la loro capacità di combattere l’infiammazione e l’infezione.

I risultati un vitro dal loro laboratorio , che appaiono questa settimana su PLoS ONE, potrebbe in ultima analisi contribuire a importanti intuizioni tese a sviluppare e potenziare farmaci peptidi antimicrobici per le persone con diabete che hanno infezioni e ferite che sono lente a guarire e di difficile controllo.

“Se i nostri risultati si sostengono in futuro in esperimenti su animali in vivo e in tessuti umani, avremo prova solida per il funzionamento di questo meccanismo dicarbonili nella cornice di diabete non controllato che porta a indebolire così la funzione hBD-2, e quella di altri beta-defensine,” ha detto l’autore senior Wesley M. Williams, PhD, che ha condotto la ricerca presso il Dipartimento di Scienze Biologiche, alla Case Western Reserve University School of Dental Medicine.

Il primo autore Janna Kiselar, PhD, concorda. “I nostri risultati solo in vitro potrebbero avere un impatto significativo sullo sviluppo di più efficaci strategie nel trattamento antimicrobico per i pazienti con diabete non controllato,” ha detto Kiselar, docente presso il Centro di Proteomica e Bioinformatica, alla Case Western Reserve University School of Medicine. “I risultati sottolineano anche l’importanza di abbassare la glicemia alta e tenerla sotto controllo. ”

Fondamentale per la ricerca è stata la massa analisi spettrale (LCMSMS) e in vitro, esperimenti nella capsula di Petri al banco del laboratorio. Analisi spettrale di massa comporta interpretare un pattern nella distribuzione degli ioni da un corpo di materia, noto come la massa, e quindi le singole molecole sono identificate entro un intervallo (o segmento) della massa, noto come spettri di massa.

Kiselar e Williams hanno collaborato su esperimenti che hanno confrontato gli spettri di massa, il potenziale di uccisione-batteri e la capacità immunitaria cellula-attira di dicarbonili trattati in hBD-2 con non trattato hBD-2. Questa beta-defensine è stata inizialmente esposta alle attività di due dicarbonili-MGO chiave e GO, entrambi i quali sono noti per vedersi aumentate nelle persone con glicemia alta. L’analisi spettrale di massa ha dimostrato che MGO è stato il più reattivo dei due dicarbonyli, così la successiva uccisione-batteri e gli esperimenti sono stati eseguiti con chemotattiche esponendo hBD-2 a MGO.

In primo luogo i ricercatori hanno confrontato gli spettri di massa per la dicarbonile esposti hBD-2 con non trattato hBD-2. Nella dicarbonilico esposti hBD-2, hanno trovato che, oltre al legame con diversi altri residui amminoacidici, il dicarbonile si lega irreversibilmente due amminoacidi arginina carica positiva situati vicino alla superficie del hBD-2 peptide. L’importanza di cariche positive o negative in una proteina è che possono influenzare significativamente la funzione della proteina.

L’effetto di tali carichi di arginina è sostanziale perché possono influenzare come quella proteina interagisce con altri composti e con le cellule, compresi i batteri. Aumentando o diminuendo la carica positiva o carica negativa in una proteina potrebbero alterare la funzione della stessa, a seconda di dove tali pesi si trovano all’interno della proteina.

Successivamente, i ricercatori hanno confrontato il dicarbonile trattato hBD-2 per non trattato hBD-2 nella loro capacità di uccidere i batteri gram-negativi. Il trattato hBD-2 è molto efficace nell’uccidere i batteri gram-negativi, mentre dicarbonile esposto nel hBD-2 viene notevolmente compromessa la capacità di questa funzione difensiva per fermare l’assalto dei batteri.

“Nel Petri i hBD-2 trattati con dicarbonile, abbiamo visto una riduzione di circa il 50 per cento della capacità di hBD-2 nellinibire la crescita o uccidere i batteri”, ha detto Williams. “E ‘stata una significativa perdita di funzione, e abbiamo notato come questo effetto sia abbastanza evidente. Gli esperimenti sono stati ripetuti più volte utilizzando diversi ceppi batterici, e abbiamo trovato una perdita di funzione in tutti i casi. Essa stabilisce che la funzione antimicrobica veniva significativamente ostacolata dal MGO dicarbonilico.”

Infine, i ricercatori hanno esaminato gli effetti di MGO su hBD-2 del ruolo critico in una fase iniziale di risposta del sistema immunitario. Le defensine come hBD-2 non solo impediscono l’ingresso nel corpo di microbi, come batteri e virus, ma anche inviano un avviso per il sistema immunitario sulla invasione. Le caratteristiche adattative e innate del sistema immunitario possono quindi identificare il microbo per la distruzione, ora e in futuro. Le defensine funzionano, in parte, attraverso la chemiotassi di cellule immunitarie specifiche per attivare la fase successiva della risposta immunitaria, chiamata immunità adattativa.

Per testare l’effetto della chemiotassi, Kiselar e Williams, in collaborazione con George Dubyak, PhD, professore di fisiologia e biofisica, hanno esaminato gli effetti del dicarbonile sulle capacità della chemiotassi hBD-2. Di solito, le cellule immunitarie umane specifiche sono sensibili e attratte dalla hBD-2. Nelle cellule esposte al hBD-2 MGO trattate, la beta-defensine ha perso gran parte della sua capacità di avviare la chemiotassi.

Per quanto riguarda i prossimi passi nella ricerca, saranno necessari studi su modelli animali o tessuti umani per verificare i risultati in vitro sugli effetti nocivi del dicarbonile sulla famiglia-beta defensine di peptidi antimicrobici, in particolare tra le persone con diabete che hanno alti livelli della glicemia nelle arterie, comunemente nota come iperglicemia. Inoltre, i peptidi antimicrobici umani diversi da beta-defensine possono anche essere influenzati negativamente da un attacco dicarbonile, riducendo così sia il le loro funzioni antimicrobiche e chemoattractive.

“Il corpo ha meccanismi di difesa contro molecole come dicarbonile, ma con una malattia cronica quale il diabete, l’efficacia di questi meccanismi di difesa, incaricati di mantenere i livelli dicarbonilici sotto controllo può venire sopraffatto”, ha detto Williams. “Il risultato può essere un accumulo di dicarbonile che andrebbe alla fine a sopraffare la capacità di beta-defensine nel controllare efficacemente l’infiammazione e infezione.”

Per ora, il controllo dello zucchero nel sangue attraverso la dieta e la medicina può contenere le defensine dicarbonile-beta dinamiche. Il bisogno però è grande per lo sviluppo di efficaci peptidi antimicrobici e farmaci di contrasto all’iperglicemia e con più o meno tollerabili effetti collaterali per aiutare a neutralizzare il percorso dicarbonilico.

“Circa 29,1 milioni di americani il 9,3 per cento – hanno il diabete”, ha detto Williams. “Si tratta di persone che potrebbero beneficiare di un miglioramento dell’efficacia della funzione beta-defensine. Esattamente come questo sarà fatto rimane indefinito al momento, ma il controllo dello zucchero nel sangue, sia attraverso i cambiamenti di stile di vita (dieta ed esercizio fisico) o farmaci, sarebbe un approccio logico per ridurre al minimo l’infezione nel diabete. Speriamo che i nostri risultati possano contribuire a una soluzione.”

Fornito da Case Western Reserve University

P.S.: Dopo aver sudato sette camicie su questo post Peter parte per le vacanze e lascia il testimone a Roberto e soci i quali controlleranno al mio posto le nuove dalla ricerca e tecnologie, intanto ne approfitterò delle ferie per imparare anche un poco di svedese. A presto!

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