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Aggiornamento: Farmaco sviluppato in fase preclinica per prevenire effetti collaterali gastrointestinali del diabete di tipo 1

ricercaFino all’80 per cento delle persone con diabete di tipo 1 di lunga data sviluppano sintomi gastrointestinali-addominali dolore, gonfiore, nausea, vomito, diarrea, costipazione e incontinenza fecale, cioè la qualità della vita diminuisce fortemente. Il Children Research Hospital Boston ora rivela la causa di questa complicazione, nota come enteropatia diabetica, e una possibile strategia prevenzione, trattamento.

I ricercatori provenienti dal Children Hospital di Boston, Harvard Medical School di Boston e dall’Ospedale San Raffaele di Milano, l’Italia guidati dal Dr. Paolo Fiorina (il team è composto tutto da italiani), dimostra come il diabete può distruggere le cellule staminali che mantengono il rivestimento intestinale, per eccesso di produzione di un ormone chiamato proteina 3 (IGFBP3) e legame del fattore di crescita insulino-simile. In modelli animali, una proteina che “assorbe” questo ormone è stata in grado di ripristinare la normale funzione delle cellule staminali intestinali. I risultati appaiono nel numero del 1 ottobre di Cell Stem Cell, accompagnato da un editoriale di commento.
Fiorina e colleghi hanno iniziato studiando 60 pazienti con diabete di tipo 1 di lunga data. Attraverso la proteomica con l’analisi del sangue dei pazienti, hanno scoperto livelli sorprendentemente elevati di IGFBP3-quasi cinque volte superiore a quella di 20 controlli sani. I livelli di ormone corrispondevano con sintomi gastrointestinali e anomalie delle cellule staminali del colon, aumentate drammaticamente in corrispondenza con i livelli di zucchero nel sangue.
“Ognuno ha IGFBP3, ma nelle persone con iperglicemia, il fegato ne produce di più”, spiega Fiorina, un medico e scienziato della Divisione di Nefrologia presso la Boston Children. “Pensiamo che il fegato rileva l’elevato livello di glucosio nel sangue e rende più di questo ormone cercando di ridurre l’assorbimento del glucosio nell’intestino.”
IGFBP3-soprannominato “enterostaminine” dai ricercatori, può essere necessario per la salute, in quanto controlla l’eccesso intestinale della proliferazione delle cellule staminali, spiega Fiorina. Sfortunatamente, nel diabete di tipo 1, questo meccanismo protettivo è in overdrive.
Un farmaco ricombinante?
Passando a un modello murino di diabete, Fiorina e colleghi hanno dimostrato che IGFBP3 lega ad un recettore a livello intestinale chiamato TMEM219 e disturba la funzione delle cellule staminali intestinali. Quando hanno clonato una porzione della proteina TMEM219 e lhanno data ai topi, si è legata al IGFBP3 circolante, provocando livelli di caduta la funzione delle cellule staminali sane si è ripresa. Nei pazienti diabetici che hanno avuto il trapianto di rene-pancreas, che ripristina il normale glucosio nel sangue, i livelli di IGFBP3 e staminali sono diminuiti e la funzione delle cellule normalizzata.
Fiorina e colleghi stanno ora facendo ulteriori test sul farmaco di derivazione TMEM219 per vedere se può prevenire o trattare l’enteropatia diabetico. Stanno anche testando modi per far smettere alle cellule del fegato di produrre tante enterostaminine per cominciare.
Scientificamente, i risultati rappresentano una delle prime istanze nella produzione di cellule staminali e ormoni di controllo, suggeriscono che le qualità rigenerative delle cellule staminali “possono essere sfruttate senza dover manipolare le cellule o capire come evitare le celle estranee dalla distruzione da parte del sistema immunitario.
“Se si dispone di ormoni come enterostaminine che in realtà influenzano la nicchia delle cellule staminali, è possibile ignorare la terapia cellulare e consentire alla nicchia di fare il suo lavoro in un modo migliore”, dice Fiorina. “Questo approccio potrebbe rimodellare il modo in cui immaginiamo la terapia cellulare. Penso che saranno scoperti molti altri ormoni con funzioni simili.”
Fiorina sta anche esplorando nuovi trattamenti per il diabete stesso. In virtù di un accordo con Fate Therapeutics, il suo laboratorio studierà la capacità di entrambe le cellule staminali del sangue geneticamente e farmacologicamente modulate per frenare l’attività autoimmune che distrugge le cellule beta del pancreas. Finora, i loro dati sui topi indicano che le cellule geneticamente in sede del pancreas, riducono l’attività immunitaria delle cellule anormali e invertono iperglicemia (vedi abstract 26-O nel PDF pubblicato) e che le cellule modulate con farmaci hanno le stesse proprietà immuno-regolatorie come le cellule geneticamente modificate.