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Le cellule delle isole pancreatiche negli animali possono ‘mutare’ il loro destino di produrre insulina

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Le cellule alfa del pancreas possono essere indotte nei topi, che vivono in modo rapido ed efficiente, a diventare cellule beta produttrici di insulina quando l’espressione di due soli geni è bloccata, secondo uno studio condotto dai ricercatori della Stanford University School of Medicine.
Gli studi sui pancreas umani da donatori cadavere diabetici suggeriscono che le cellule alfa “hanno un cambiamento di carriera” ‘si verifica anche naturalmente nel corpo umano dei diabetici, ma su una scala molto più piccola e più lenta. La ricerca suggerisce che gli scienziati potranno un giorno essere in grado di trarre vantaggio da questa naturale flessibilità nel destino delle cellule per indurre le cellule alfa a convertirsi in cellule beta nell’uomo così da alleviare i sintomi del diabete.
“E ‘importante valutare attentamente ogni tutte le potenziali fonti di nuove cellule beta per le persone con diabete”, ha detto Seung Kim, MD, PhD, professore di biologia dello sviluppo e della medicina. “Ora abbiamo scoperto ciò che mantiene una cella alfa come una cellula alfa, e abbiamo trovato un modo per convertire in modo efficiente in animali che vivono con cellule che sono quasi indistinguibili dalle cellule beta. E ‘molto eccitante.”
Kim è l’autore senior dello studio, che è pubblicato on-line il 16 febbraio in Cell Metabolism
“Transdifferenziazione delle cellule alfa in cellule beta produttrici di insulina è un approccio terapeutico molto attraente per ripristinare la funzione delle cellule beta nel diabete tipo 1,” ha dichiarato Andrew Rakeman, PhD, il direttore della ricerca al JDRF, una organizzazione che finanzia la ricerca sul Tipo 1 di diabete. “Per identificare i percorsi che regolano le alfa per la conversione delle cellule beta e che dimostrano come questi stessi meccanismi sono attivi in ??isole umane da pazienti con diabete di tipo 1, Chakravarthy e i suoi colleghi hanno fatto un importante passo avanti verso la realizzazione del potenziale terapeutico di transdifferenziazione delle cellule alfa.” Rakeman non era coinvolto nello studio.
L’effetto di cibo sui livelli di glucosio
Le cellule del pancreas, chiamate cellule beta e le cellule alfa sono responsabili per modulare la risposta del corpo alla ascesa e caduta nel sangue dei livelli di glucosio dopo un pasto. Quando i livelli di glucosio aumentano, le cellule beta rilasciano insulina per le cellule in tutto il corpo per un uso successivo. Quando i livelli cadono, le cellule alfa rilasciano glucagone per stimolare il rilascio di glucosio immagazzinato.
Sebbene sia il diabete di tipo 1 e di tipo 2 sono principalmente legati alla riduzione del numero delle cellule beta che producono insulina , ci sono segnali che le cellule alfa possono anche essere disfunzionale in questi disturbi.
“In alcuni casi, le cellule alfa posson effettivamente secernere troppo glucagone”, ha detto Kim. “Quando non c’è già abbastanza insulina, l’eccesso di glucagone fa come aggiungere benzina al fuoco.”
Poiché gli esseri umani hanno un grande serbatoio di cellule alfa e perché le cellule alfa a volte secernono troppo glucagone, la conversione di alcune cellule alfa in cellule beta dovrebbe essere ben tollerato, i ricercatori credono.
I ricercatori hanno lavorato su un precedente studio nei topi di diversi anni fa che è stato condotto in un laboratorio svizzero, che collabora anche allo studio corrente. Ha dimostrato che quando le cellule beta sono distrutte, circa l’1 per cento delle cellule alfa del pancreas comincia a guardare e agire come cellule beta. Ma questo avviene molto lentamente.
“Ciò che era mancato in quello studio era l’indice iniziale  di comprensione del meccanismo di questa conversione alcun tipo di cellula”, ha detto Kim. “Ma abbiamo avuto alcune idee basate sul nostro lavoro come a quello che potrebbero essere i regolatori maestro.”
Chakravarthy e i suoi colleghi hanno preso di di mira due candidati principali: una proteina chiamata Arx nota per essere importante durante lo sviluppo delle cellule alfa e un’altra chiamata DNMT1 che può aiutare le cellule alfa “ricordare” come essere cellule alfa mantenendo tag chimici sul suo DNA. I ricercatori hanno faticosamente generato un ceppo di topi di laboratorio in grado di effettuare sia Arx o DNMT1 nelle cellule pancreatiche alfa quando agli animali sono stati somministrati un certo tipo di composto chimico nella loro acqua potabile. Essi hanno osservato una rapida conversione delle cellule alfa in ciò che sembravano essere cellule beta nei topi entro sette settimane e bloccavano la produzione di entrambe queste proteine.
Per confermare la modifica, i ricercatori hanno collaborato con i colleghi nel laboratorio di Stephen Quake, PhD, co-autore e professore di bioingegneria e di fisica applicata a Stanford, per studiare gli schemi di espressione genica delle cellule ex alfa. Hanno inoltre fornito le cellule ai collaboratori in Alberta, Canada, e presso la University of Illinois per testare le caratteristiche elettrofisiologiche delle cellule e se e come hanno risposto al glucosio.
“Attraverso questi studi rigorosi da parte dei nostri colleghi e collaboratori, abbiamo scoperto che questi ex cellule alfa erano in tutto e per tutto, molto simile a cellule beta native”, ha detto Kim.
Testare la teoria nelle cellule umane
I ricercatori hanno poi rivolto la loro attenzione al tessuto pancreatico umano da donatori cadavere diabetici e non diabetici. Essi hanno scoperto che i campioni di tessuto da bambini con diabete di tipo 1 diagnosticato entro un anno o due dalla loro morte includevano una proporzione di cellule bi-ormonale cellule-individuali che producono sia il glucagone chee insulina. Kim e i suoi colleghi ritengono che possano aver catturato le cellule nell’atto di conversione da cellule alfa in cellule beta in risposta allo sviluppo del diabete. Hanno anche visto che i campioni di cellule alfa umani provenienti da donatori diabetici avevano perso l’espressione degli stessi geni-ARX e DNMT1 che tenevano bloccata nei topi per convertire le cellule alfa nelle cellule beta.
“Così le stesse modifiche di base possono accadere negli esseri umani con diabete di tipo 1”, ha detto Kim. “Ciò indica che potrebbe essere possibile utilizzare metodi mirati per bloccare questi geni o i segnali che li controllano nelle isole pancreatiche di persone con diabete per aumentare la proporzione di cellule alfa che si trasformano in cellule beta.”



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