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Forgiare nuove difese contro la nefropatia diabetica

Più di 660.000 persone negli Stati Uniti soffrono di malattie renali allo stadio finale, che possono essere trattate solo con dialisi o trapianto di reni. Quasi la metà di questi pazienti sviluppa la condizione come complicazione del diabete. Gli scienziati del Joslin Diabetes Center (il mio centro per la cura e la ricerca sul diabete a livello mondiale) hanno ora rivelato un percorso inaspettato per rallentare la progressione della malattia renale diabetica, mirando a un tragitto biologico che costituisce il canale principale per il metabolismo del glucosio nella cellula.

La ricerca si basa su un precedente sorprendente dprogramma di studio del Joslin, che cerca ulteriori indizi su come alcune persone vivono con diabete di tipo 1 da oltre 50 anni assieme a livelli insolitamente bassi di complicanze , dice George King, MD, Chief Scientific Officer del Joslin e Professore di Medicina presso la Harvard Medical School ( in foto). Il lavoro precedente ha documentato che tra i veterani di diabete con un controllo simile del livello di glucosio nel sangue, alcune persone avevano sviluppato malattie renali e altre no.

Descritto in un articolo su Nature, l’attuale studio ha scoperto che i meccanismi biologici potrebbero proteggere i reni dei veterani sani contro i danni causati da livelli elevati di glucosio nel sangue.

Utilizzando reni postmortem donati da generosi vecchi T1D, il team del Joslin ha esaminato i livelli di migliaia di proteine ??espresse nelle cellule renali che aiutano a filtrare il sangue e hanno confrontato i risultati dei diabetici anziani con e senza malattie renali.

Gli investigatori si aspettavano di osservare che i reni malsani dimostrassero livelli elevati di una quantità di enzimi che trasformano il glucosio nel sangue, dice King, autore corrispondente della carta. L’aumento dell’elaborazione di glucosio è stato da tempo pensato per infliggere danni ai mitocondri (i generatori di potenza delle cellule), che poi producono grandi quantità di molecole reattive di ossigeno, il che a sua volta porta alla malattia del rene.

Ma il team di Joslin ha trovato solo gli opposti – livelli molto più elevati di questi enzimi sono stati rilevati invece nei reni protetti.

Gli scienziati hanno ricavato un’altra sorpresa quando a seguito di questa scoperta con esperimenti su topi  che hanno esposto le cellule renali specializzate chiamate “podociti”, una componente chiave della filtrazione del sangue, ad alti livelli di glucosio. “Invece di avere mitocondri danneggiati, in qualche modo le cellule, quando il loro metabolismo del glucosio viene attivato, stimolano se stesse per creare nuovi mitocondri, in modo che questi funzionino meglio”, afferma King.

Successivamente, il team di ricerca ha deciso di testare i potenziali trattamenti protettivi attivando un enzima chiave nel percorso di trasformazione del glucosio. Hanno scelto un enzima conosciuto come PKM2, i cui livelli sono quasi triplicati nei reni sani rispetto ai malati nello studio e che aiutano la cellula a prendere il passo finale nella fornitura di carburante dai mitocondri. Un altro motivo per scegliere PKM2 è che i ricercatori sul cancro hanno studiato l’enzima intensamente (perché la bassa attività di PKM2 può aumentare la crescita del tumore) e creato molti strumenti di ricerca e composti di farmaci per sondare le sue azioni, dice King.

Dopo che i colleghi di Sanofi hanno fornito un composto della ricerca che attiva la PKM2, la squadra ha dimostrato che questi potrebbe fermare anomalie nei podociti del topo sia nella coltura cellulare che in due modelli di roditori diabetici .

Gli esperimenti hanno testato con successo il composto nei due modelli di topi “trattandoli proprio all’inizio del diabete o per invertire gli effetti tossici dopo tre o quattro mesi di patologia, il che è ancora più difficile”, afferma King.

L’analisi di un piccolo numero di reni da non veterani suggerisce che i meccanismi di protezione simili per la trasformazione del glucosio possono essere trovati in alcune persone con diabete di tipo 2 e diabete di tipo 1. Gli scienziati di Joslin intendono esplorare la malattia del rene attraverso un campione molto più ampio di persone con diabete per vedere se i meccanismi funzionano effettivamente in questo spettro, dice King.

“Tutto quello che possiamo fare per ritardare la progressione della malattia renale diabetica sarebbe molto utile, perché la necessità è grande e non c’è un nuovo farmaco da decenni”, aggiunge. “Questo approccio può anche aiutare a difendersi dalla retinopatia diabetica, dalla neuropatia diabetica, o da altre complicazioni del diabete”.



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