Ricerca

Alla scoperta di come le cellule produttrici di insulina mostrano la loro età

Susan Bonner-Weir

I ricercatori nel campo del diabete sono rimasti perplessi per decenni circa il motivo per cui le cellule beta produttrici di insulina in una delle isole pancreatiche spesso cambiano aspetto e si comportano in modo diverso rispetto ai loro omologhi nello stesso isolotto o in isolotti vicini. Utilizzando i marcatori cellulari di nuova identificazione dell’ invecchiamento, gli scienziati del Joslin Diabetes Center ora hanno dimostrato che questa diversità può essere azionata almeno in parte da popolazioni cellulari beta diversamente invecchiate all’interno del pancreas.
Inoltre, la squadra Joslin ha dimostrato che l’invecchiamento delle cellule beta , con relative perdite della loro secrezione insulinica, può essere accelerato dall’insulino-resistenza, una condizione che può portare verso il diabete di tipo 2.
“Questa ricerca apre una serie completamente nuova di domande circa lo sviluppo del diabete di tipo 2”, spiega Susan Bonner-Weir, un ricercatrice senior del Joslin e autore corrispondente su un documento che descrive il lavoro pubblicato in Cell Metabolism. La malattia peggiora nel tempo come le beta cellule muoiono o eseguono meno efficacemente i compiti, per ragioni che non sono ben comprese.
Gli scienziati sanno da tempo che le cellule beta cambiano in modo significativo nel corso della loro vita, dice Bonner-Weir, che è anche professore di Medicina presso la Harvard Medical School (HMS). Già nel 2011, per esempio, il suo laboratorio ha dimostrato che le cellule beta nei ratti appena nate sono cellule immature con molta diversa espressione genica e rispetto alla funzione di cellule beta adulte.
Un lavoro più recente del suo laboratorio, guidato da Cristina Aguayo-Mazzucato, ha iniziato invece con topi molto vecchi, per un altro esperimento, la cui beta cellule emettevano segnali fluorescenti. I ricercatori hanno potuto confrontare le cellule beta produttrici di insulina da questi topi con quelli più giovani, i topi geneticamente identici grazie ai quali si è esaminato le caratteristiche delle cellule nel corso della vita del roditore.
Aguayo-Mazzucato e i suoi colleghi sono stati colpiti dalla drammatica differenza nei geni espressi dalle cellule beta negli animali di varie età. I ricercatori hanno seguito l’identificazione dei marcatori di invecchiamento in queste cellule, utilizzando diversi modelli-topo con alterata tolleranza al glucosio (che contribuisce alla progressione del diabete tipo 2) e un altro che mostra i marcatori di rapido invecchiamento.
Gli scienziati hanno identificato i diversi marcatori di invecchiamento delle cellule beta, tra cui una proteina chiamata IGF1R che svolge un ruolo  importante nella sopravvivenza cellulare. I marcatori hanno evidenziato la notevole diversità di invecchiamento delle cellule beta, e il declino funzionale, sia all’interno che tra isolotti in entrambi i pancreas di roditore e umano.

Questa diversità di età tra cellule beta può essere responsabile almeno in parte per l’eterogeneità sorprendente che è stato osservato in entrambi i topi e gli esseri umani. “Abbiamo dimostrato che questa eterogeneità può essere basata su diverse popolazioni di diverse età delle cellule beta”, dice Bonner-Weir. “Anche in animali giovani, in cui molte cellule beta sono ancora immature, si possono avere altre cellule beta che sono alla fine del loro ciclo di vita. Ogni fase della vita può avere un diverso fenotipo (espressione genica diversa e funzione) rispetto alle altre tappe.”
L’eterogeneità può riflettere durata di vita tipica di queste cellule. “C’è un sacco di crescita in cellule beta fino alla pubertà o anche nella giovane età adulta, ma dopo il giro si fa molto lento”, dice. “E poche cellule raggiungano la fine del loro ciclo di vita e muoiono, e si creano alcune altre cellule.”
Il team del Joslin ha continuato a studiare l’effetto dello stress metabolico sui segni dell’invecchiamento. In una serie di esperimenti, quando gli scienziati hanno amplificato l’insulino-resistenza, dando topi un composto che taglia la segnalazione dell’insulina, hanno visto un aumento dell’espressione di diversi marcatori di invecchiamento in cellule beta.
In un altro sforzo, esaminando i campioni di pancreas umano, gli scienziati hanno scoperto che due dei marcatori di invecchiamento sono risultati significativamente aumentati tra le persone con diabete di tipo 2. I ricercatori hanno anche rilevato i numeri sorprendenti di cellule beta in persone di età inferiore ai 20.
“Andremo avanti utilizzando più isole umane e cercando di capire come molte di queste funzioni si traducono  dal modello animale agli esseri umani”, dice Bonner-Weir, la quale osserva che le isole umane sono molto più diversificata rispetto a quelli negli animali da laboratorio.
Il suo gruppo vuole anche sondare ulteriormente le loro scoperte, tra cui individuare i fattori che aumentano l’invecchiamento nelle cellule beta, esaminare se questo invecchiamento è reversibile e trovare potenziali modi per ridurre le relative sollecitazioni metaboliche.
Inoltre, il team Joslin studierà perché vicine isole pancreatiche sono in grado di visualizzare tali differenze drammatiche dell’invecchiamento delle cellule beta. Un’ipotesi è che le cellule beta in alcuni isolotti possono rimanere dormienti fino a quando necessario, e quindi non invecchiare più rapidamente, Bonner-Weir dice. Un altro ipotesi, più controversa, è che nuove isole possono crescere in nuovi lobi pancreatici che compaiono in età adulta.
La ricerca può anche contribuire a suggerire le risposte ad alcuni puzzle nel diabete di tipo 1, dice, tra cui il motivo per cui alcune cellule sembrano essere più resistenti all’attacco autoimmune che causa la malattia e come le cellule beta possono essere ancora vive in alcune persone che hanno la malattia da decenni.