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Diabete di tipo 2: tutto inizia nel fegato

Gli scienziati dell’UNIGE svelano il legame tra obesità e insulino-resistenza nelle cellule del fegato

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Influenza fino a 650 milioni di persone in tutto il mondo, l’obesità è diventata uno dei più gravi problemi di salute in generale. Tra i suoi effetti nocivi, aumenta il rischio di sviluppare condizioni metaboliche, e principalmente il diabete di tipo 2. Se i forti legami tra obesità e diabete di tipo 2 sono ben noti, i meccanismi cellulari e molecolari con cui l’obesità predispone allo sviluppo della resistenza all’insulina sono stati finora scarsamente compresi. Oggi, gli scienziati dell’università di Ginevra (UNIGE) svelano i fattori che collegano l’obesità e la resistenza all’insulina, nonché il ruolo chiave svolto dal fegato nell’insorgenza della malattia. Decifrando come la proteina PTPR-?, che è aumentata nel contesto dell’obesità, inibisca i recettori dell’insulina situati sulla superficie delle cellule del fegato, gli scienziati aprono la porta a potenziali strategie terapeutiche di notizie.

L’espansione delle cellule grasse, una caratteristica dell’obesità, porta ad un aumento dei segnali infiammatori che hanno effetti sul fegato e su molti altri organi. L’infiammazione indotta dall’obesità innesca l’attivazione di un fattore di trascrizione chiamato NF-k?, che sembra essere determinante nello sviluppo del diabete. Ma quali sono i meccanismi cellulari e molecolari esatti in gioco e come potrebbero portare a nuove strategie terapeutiche? “Per rispondere a queste domande, ci siamo concentrati su una proteina chiamata PTPR-? (la proteina tirosina fosfatasi recettore gamma), che è un obiettivo di NF-k?”, spiega il professor Roberto Coppari, coordinatore del Centro di diabetologia della Facoltà di Medicina dell’UNIGE. “Abbiamo prima esaminato varie coorti umane: questi studi sull’uomo hanno indicato che il contenuto di PTPR-? nel fegato aumenta dopo l’infiammazione,

Nessun diabete senza PTPR-?

Per testare la loro ipotesi, gli scienziati hanno modificato i livelli di espressione di PTPR-? nei topi, mediante soppressione, normalmente la esprime o sovraesprime, e si è osservato l’effetto sulla resistenza all’insulina. “I topi totalmente privi di PTPR-?, quando assumevano una dieta ipercalorica, sviluppavano l’obesità, ma non mostravano alcun segno di resistenza all’insulina e sembravano essere completamente protetti dal diabete indotto dalla dieta”, spiega Xavier Brenachot, un ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’UNIGE e primo autore di questo studio. Gli scienziati hanno anche somministrato lipopolisaccaride, una tossina relativa a determinati batteri del microbiota intestinale associati all’obesità e all’insulino-resistenza. Ancora una volta, gli animali privi di PTPR-? non hanno sviluppato resistenza all’insulina.

Per mettere a punto la loro analisi, Roberto Coppari e i suoi colleghi hanno ricostituito l’espressione di PTPR-? a livelli normali, ma solo negli epatociti (cellule epatiche). I topi erano di nuovo inclini alla resistenza all’insulina, indicando il ruolo chiave del fegato. Inoltre, una sovraespressione di due volte nel fegato (imitando la fisiopatologia naturale dell’obesità) è stata sufficiente a causare la resistenza all’insulina.

Un nuovo bersaglio terapeutico?

Le funzioni metaboliche di questa proteina non sono mai state caratterizzate; questa scoperta apre quindi la porta a potenziali nuove terapie. Precedenti studi avevano già studiato le proteine ??PTP nella ricerca di trattamenti per il diabete, purtroppo senza alcun risultato. Tuttavia, contrariamente ad alcuni membri della sua famiglia che sono intracellulari, la proteina identificata a Ginevra si trova sulla membrana cellulare. È quindi di accesso molto più facile per le molecole terapeutiche. È interessante notare che la forma stessa di questa proteina consente potenziali strategie di inibizione: quando due molecole indipendenti di PTPR-? sono riunite da un ligando, non possono più agire. I ricercatori stanno ora lavorando all’identificazione del ligando endogeno prodotto dall’organismo o allo sviluppo di molecole che potrebbero mimetizzarne la funzione.

Dal capezzale al laboratorio e viceversa: come la ricerca traslazionale modella la medicina di domani

“Questo studio non sarebbe stato possibile senza l’UNIGE Faculty Diabetes Centre, istituito nel 2015 per migliorare le interazioni tra ricercatori clinici e di base”, indica Roberto Coppari. “In effetti, la nostra ricerca è iniziata con le osservazioni cliniche fatte dal Prof. Francesco Negro – anche membro del UNIGE Faculty Diabetes Center – presso gli Ospedali universitari di Ginevra e speriamo ora che i nostri risultati pre-clinici e clinici saranno a loro volta tradotti in clinica per progredire e contribuire a una migliore gestione del diabete di tipo 2 che, oggi, colpisce 1 su 11 adulti a livello mondiale, ovvero 422 milioni di persone “.

Nature Communications



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