Ricerca

Un enzima come potenziale bersaglio terapeutico per il diabete tipo 2

Anomalie nell’assorbimento di glucosio da parte del fegato (o della captazione di glucosio epatico, HGU) causano aumenti dei livelli di glucosio nel sangue dopo i pasti, uno stato che è noto come iperglicemia postprandiale. Tali anomalie sono osservate nell’obesità e nel diabete di tipo 2 e comportano un aumento del rischio di complicanze cardiovascolari. Sebbene l’esatto meccanismo di compromissione della HGU non sia noto, è stato dimostrato che è mediato da una regolazione anomala dell’enzima glucochinasi epatica e della proteina regolatrice della glucochinasi (GKRP).

Ora, un team di ricercatori giapponesi guidati da Hiroshi Inoue dell’Università di Kanazawa, Ishikawa e collaboratori del National Center for Global Health and Medicine di Tokyo, hanno identificato un enzima sirtuin (Sirt2) come un elemento chiave nella regolazione della glucocinasi epatica attraverso la modifica di GKRP , suggerendo che questo meccanismo offre un potenziale bersaglio terapeutico per il diabete di tipo 2.



Rapporti precedenti mostrano che la molecola di segnalazione nicotinammide adenina dinucleotide (NAD +) regola il metabolismo del glucosio. In questo lavoro, Inoue e colleghi hanno utilizzato esperimenti di knockdown in vitro per identificare Sirt2 come mediatore di HADU dipendente da NAD +. Tuttavia, Sirt2, non ha influenzato i livelli di espressione genica della glucochinasi e della glucosio-6-fosfatasi, implicando in tal modo che Sirt2 colpisce l’HGU attraverso modificazioni post-traduzionali.

Nelle cellule normali, la glucochinasi si lega a GKRP in condizioni di basso glucosio, mentre le due proteine ??si dissociano in risposta all’innalzamento dei livelli di glucosio. Nelle cellule derivate da topi diabetici, tuttavia, questa desolazione non avviene anche a concentrazioni elevate di glucosio. Nell’attuale studio, i ricercatori sono stati in grado di invertire questa perturbazione mediante sovraespressione di Sirt2 e hanno dimostrato che Sirt2 può regolare la dissociazione legandosi direttamente a GKRP e deacetilatandolo (al residuo K126) in un modo dipendente dal NAD +.

I ricercatori hanno anche effettuato esperimenti nei topi e scoperto che esprimere una forma di GKRP non poteva essere acetilato a perturbare HGU, suggerendo come l’acetilazione di GKRP è coinvolto nella HGU e il mantenimento di normali livelli di glucosio. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che una diminuzione della NAD + -dipendente attività SIRT2 e difettoso deacetylation SIRT2-dipendente di GKRP sono responsabili, almeno in parte, per l’anomalia HGU osservato nei topi diabetici obesi.

Nel complesso, i risultati indicano che NAD + e Sirt2 regolano l’HGU e che Sirt2 agisce attraverso la deacetilazione di GKRP. Gli autori concludono che “questi risultati suggeriscono come NAD + / SIRT2-dipendente regolazione GKRP deacetylation svolge un ruolo importante nel controllo HGU e che questo processo è un nuovo bersaglio terapeutico nel diabete di tipo 2 e l’obesità ed è responsabile per la perdita di valore HGU.”

Sfondo

Assorbimento glicemico (HGU)

L’HGU rappresenta un terzo del consumo di glucosio derivato dal cibo e quindi la sua perturbazione è coinvolta nell’obesità e nel diabete di tipo 2. L’HGU dipende da un equilibrio nelle attività di due enzimi chiave, la glucochinasi e la glucosio-6-fosfatasi. Glucokinase fosforila il glucosio a glucosio-6-fosfato, mentre il glucosio-6-fosfatasi lo defosforila. La glucochinasi è inibita dal legame con la proteina regolatrice della glucochinasi (GKRP), un processo che si inverte quando si lega al glucosio. Precedenti studi hanno evidenziato l’importanza di questo meccanismo mostrando come piccole molecole che dissociano la glucochinasi da GKRP possono abbassare i livelli di glucosio nel sangue nei topi obesi diabetici.

Sirtuine

Le sirtuine sono un gruppo di deacetilasi dipendenti da NAD +. Esistono in sette forme di mammiferi (Sirt1-7). Sirt1 regola i geni coinvolti nel metabolismo del glucosio epatico, mentre Sirt3 regola l’ossidazione degli acidi grassi e la chetogenesi. Sebbene studi precedenti abbiano dimostrato che le funzioni di Sirt1 e Sirt2 si sovrappongono, il ruolo di Sirt2 in HGU non era stato completamente studiate prima dello studio in corso.

Categorie:Ricerca

Con tag:,