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Gli scienziati scoprono come la mutazione genetica innesca la malattia immunitaria

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Gli scienziati hanno scoperto come una mutazione genetica influenzi la funzione delle cellule T per promuovere i disordini immunitari e quindi hanno testato un trattamento basato tale scoperta, con successo, fissando cellule immunitarie donate da un ragazzo di 16 anni con un livello anormalmente basso di globuli bianchi chiamato linfopenia.

I ricercatori del Cincinnati Children Hospital riportano i loro risultati il ??30 gennaio in Nature Communications. La scoperta è incentrata sulla mutazione del gene Gimap5, che è importante per la formazione in buona salute e la funzione delle cellule T CD4 +, uno dei super soldati del sistema immunitario contro le infezioni e le malattie.

Pubblicità e progresso

La proteina associata al gene Gimap5 (anche Gimap5), è importante perché regola un’altra proteina che inattiva un enzima chiamato GSK3, hanno detto i ricercatori. Se GSK3 non viene disattivato, provoca danni al DNA nelle cellule T che si stanno espandendo, con problemi di sopravvivenza e corretto funzionamento delle cellule. Nei topi e nei globuli umani, i ricercatori hanno testato farmaci che inibiscono la GSK3, migliorando la funzione del sistema immunitario nei topi e ripristinando la normale funzione delle cellule T nelle cellule umane.

Gli inibitori GSK3 sono già utilizzati per il trattamento di altre malattie come l’Alzheimer, i disturbi dell’umore e il diabete mellito.



“I nostri dati suggeriscono che gli inibitori della GSK3 miglioreranno la sopravvivenza e la funzione delle cellule T e potrebbero prevenire o correggere i disordini immuno-correlati nelle persone con mutazioni di perdita di funzione Gimap5”, ha detto Kasper Hoebe, PhD, Division of Immunobiology. “Il targeting terapeutico di questa via può essere rilevante per il trattamento di persone con mutazioni di Gimap5 legate all’autoimmunità nel diabete di tipo 1, nel lupus eritematoso sistemico o nell’asma”.

Disturbi del sistema immunitario portano ad attività immunitaria anormalmente bassa (carenza) o iperattività (autoimmunità). Le malattie da carenza immunitaria diminuiscono la capacità del corpo di combattere le infezioni, mentre l’autoimmunità induce il corpo ad attaccare i suoi stessi tessuti. Entrambe sono cause comuni di malattia e le cellule T malfunzionanti sono collegate a entrambe.

Tradurre la scienza

Gli autori dello studio attuale hanno affermato che sono necessarie ulteriori ricerche prima che i dati abbiano rilevanza clinica per i pazienti. Nuovi esperimenti sono in corso per tradurre i risultati nella clinica, ha detto Hoebe.

Gli scienziati stanno studiando se e in che modo le varianti genetiche in Gimap5 influenzano il regolamento GSK3 causando cellule T malfunzionanti in pazienti con disturbi immunitari. Stanno anche esplorando il potenziale terapeutico degli inibitori di GSK3 nei modelli di topi preclinici di malattia polmonare allergica e lupus per vedere se possono migliorare i risultati dei pazienti.

“Riteniamo che l’uso di inibitori GSK3 per prevenire o correggere questo tipo di malattie immunitarie abbia un grande potenziale”, ha detto Hoebe.

GIMAP5 Backstory

Il gene Gimap5 controlla la sua proteina associata Gimap5 (GTPase della proteina 5 associata all’immunità). Come suggerisce il nome, il suo ruolo è principalmente legato alla funzione del sistema immunitario, alla sopravvivenza dei linfociti dei globuli bianchi e alla formazione delle cellule T nel timo.

Le varianti genetiche in Gimap5 erano già associate all’autoimmunità e alla colite, ma i loro specifici meccanismi biologici sono rimasti poco chiari. Hoebe e colleghi dimostrano che Gimap5 è essenziale per inattivare l’enzima GSK3 (noto come glicogeno sintasi chinasi-3) quando le cellule T vengono attivate. Altrimenti, l’attività di GSK3 vincola altri processi molecolari e impedisce alle cellule T di completare il loro ciclo cellulare alla piena funzionalità.

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