Batticuore

Il controllo delle ceramidi potrebbe aiutare a curare le malattie cardiache

I ricercatori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) hanno scoperto che l’accumulo di un tipo di lipidi (grassi), noti come ceramidi, svolge un ruolo cruciale nella cardiomiopatia lipotossica (LCM) – una condizione cardiaca che si verifica spesso nei pazienti con diabete e obesità. Lo studio, descritto in un nuovo documento pubblicato oggi su Cell Reports, ha anche identificato diversi potenziali bersagli terapeutici che potrebbero prevenire o invertire gli effetti della LCM.

“Abbiamo usato la Drosophila come modello per dimostrare che elevati livelli di ceramide – guidati da manipolazioni genetiche o dietetiche – sono sufficienti per indurre LCM”, dice Rolf Bodmer, Ph.D., professore e direttore del programma rigenerazione, sviluppo, invecchiamento presso SBP e a capo dello studio (nella foto). “Questa è la prima prova diretta dell’associazione tra ceramidi e disfunzioni cardiache e supporta precedenti evidenze indirette in altri modelli animali. Il passaggio importante raggiunto è nell’essere stati in grado di inibire i sintomi della LCM bloccando la sintesi di ceramide.”

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Le ceramidi svolgono un ruolo complesso nel cuore. Aiutano a formare le membrane cellulari, ma possono accumularsi quando mangiamo troppo grasso o consumiamo calorie in eccesso, causando problemi cardiovascolari, come ispessimento ventricolare, contrattilità indebolita e insufficienza cardiaca.

Il team di ricerca ha utilizzato una varietà di metodi per manipolare i livelli di ceramide nei cuori di Drosophila. Hanno dimostrato che l’alimentazione delle mosche ceramidi e la riduzione dell’espressione dei geni che abbattono questi lipidi hanno effetti negativi simili. Hanno anche scoperto che ridurre troppo i livelli di ceramide causa sintomi caratteristici della cardiomiopatia restrittiva.

“L’innalzamento o la riduzione dei livelli di ceramide causa specifiche forme di cardiomiopatia lipotossica”, afferma Bodmer. “Troppa o troppo poca ceramide è dannosa per la funzionalità cardiaca – i livelli devono rimanere all’interno di un intervallo ben bilanciato per garantire una robusta funzione cardiaca”.

Questa conclusione è stata basata su una varietà di metodi genetici e farmacologici per aumentare e diminuire i livelli di ceramide, tutti punti che indicano come le ceramidi svolgano un ruolo centrale nella LCM. Questi studi rinforzano anche i moscerini della frutta come un eccellente modello genetico per far luce su quali siano le cause o aggravanti dei disturbi cardiaci perché molti dei loro sistemi di controllo metabolico si trovano anche nei mammiferi.

“Dal punto di vista terapeutico, questo lavoro delinea l’opportunità di controllare i livelli di ceramide per trattare la LCM, infatti abbiamo identificato decine di proteine e testato dieci di queste ??interagenti con ceramide (CIP). La ceramide può influenzare queste molecole attraverso una varietà di meccanismi, portando alla fine ad apoptosi (morte cellulare programmata), instabilità della proteina del muscolo cardiaco o deregolamentazione del metabolismo lipidico, per citarne alcune “, afferma Bodmer.

“In particolare, abbiamo visto risultati promettenti da una proteina chiamata dIAP1. Sovraesprimendo questa proteina, abbiamo inibito gli enzimi di rottura della proteina chiamati caspasi, alleviando così molti sintomi LCM. Abbiamo anche identificato Unc45, un fattore di mantenimento della proteina muscolare che può essere rifiutato dalle ceramidi “, Spiega Bodmer.

“L’identificazione di nuove interazioni lipidi / proteine ??è preziosa perché rappresentano possibili nuovi bersagli per il trattamento di cardiomiopatie lipotossiche o insufficienza cardiaca allo stadio terminale”, afferma Stanley Walls, Ph.D., con ricerca post-dottorato nel laboratorio di Bodmer e primo autore della carta.

“Ad esempio, se questa interazione tra Unc45 e ceramide sta impedendo a Unc45 di svolgere la sua normale manutenzione, lo screening per piccole molecole che blocca tale interazione potrebbe essere una via per trovare terapie che aiutino Unc45 a mantenere il suo ruolo nell’ottimizzazione della funzione delle proteine ??muscolari”.

Questi risultati potrebbero influenzare la ricerca in una serie di aree, tra cui la cardiomiopatia diabetica e il cancro. Il laboratorio di Bodmer sta attualmente studiando come questi lipidi influenzano il cancro al seno in pazienti in cui l’obesità è un fattore di rischio.

“Vediamo sovraregolazione dei livelli di ceramide in alcune linee di cellule tumorali”, ha detto Walls. “Prendendo di mira queste interazioni, potremmo manipolare lo sviluppo o la progressione del cancro.”