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Proteine tossiche e diabete di tipo 2

Quasi mezzo miliardo di persone in tutto il mondo vive con il diabete di tipo 2. Tuttavia, nonostante l’impatto considerevole e crescente della malattia, le sue cause precise rimangono oscure. Il pensiero scientifico attuale punta a due processi chiave: l’insulino-resistenza, in cui le cellule sviluppano modi di sintonizzare i segnali dell’insulina e la rottura delle cellule beta, le cellule specializzate nel pancreas che producono insulina. Le basi molecolari per queste attività, tuttavia, sono in gran parte sconosciute.

Ora, un team di ricercatori con sede al Whitehead Institute sta gettando nuova luce sulla teoria che depositi di proteine ??anormali – simili a quelli che emergono nei disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer – si accumulano dentro e intorno alle cellule beta e fanno deragliare la loro normale funzione. Le scoperte del team, che appaiono in edizione online anticipata ad oggi della rivista Cell , illuminano la funzione di una proteina chiave, chiamata Ste24, che sturano il macchinario cellulare che aiuta le proteine di trasporto in compartimenti all’interno della cellula. I ricercatori ritengono che questa azione di deturpamento potrebbe essere un modo importante per ridurre al minimo o addirittura prevenire i depositi di proteine ??che danneggiano preziose cellule beta nel diabete di tipo 2.

“Abbiamo creato una nuova piattaforma per identificare potenziali bersagli genetici e farmaceutici che possono aiutare a neutralizzare le proteine ??tossiche che si accumulano nei pazienti con la malattia”, afferma l’autore principale Can Kayatekin. “Negli studi iniziali con questa piattaforma, abbiamo svelato un obiettivo molto interessante, Ste24 ha aperto una finestra importante sulla biologia della proteotossicità nel diabete di tipo 2”.

Accanto all’insulina ormone che riduce il glucosio, le cellule beta producono un’altra proteina, chiamata IAPP (abbreviazione di polipeptide amiloide dell’isoletta umana). Mentre queste due proteine ??maturano all’interno delle cellule, vengono raggruppate insieme e rilasciate all’interno degli stessi pacchetti in miniatura, o vescicole. Tuttavia, come suggerisce il nome, IAPP è molto amiloidogenico, cioè è incline a formare grandi aggregati, che possono accumularsi sia all’interno che all’esterno delle cellule.

“Quello che succede è che con l’aumentare della domanda di insulina, ottieni sempre più produzione IAPP e più ne guadagni, più è probabile che si aggreghino”, dice Kayatekin. “Quindi, l’idea è che mentre fai più IAPP, si inizia ad avvelenare le cellule stesse che lo producono”.

Per esplorare ulteriormente i meccanismi molecolari della produzione e dell’aggregazione IAPP, Kayatekin ha sfruttato un potente paradigma stabilito dal suo defunto mentore e supervisore Susan Lindquist, membro del Whitehead Institute, professore di biologia del MIT e investigatore HHMI scomparso nel 2016. Il suo approccio pionieristico fondato sul lievito di panificazione Saccharomyces cerevisiae per creare modelli di proteine ??tossiche per sondare, perturbare ed esporre la loro biologia di base.

Kayatekin e i coautori dello studio hanno generato un modello di lievito che trasporta sei copie in tandem di IAPP. “Nella maggior parte delle malattie neurodegenerative e di aggregazione delle proteine, la ricerca è stata orientata verso questi tipi di oligomeri più piccoli, che sembrano essere più capaci di diffondersi nella cellula e quindi sono probabilmente più tossici”, spiega.

Con il loro modello di tossicità IAPP in mano, i ricercatori si sono quindi rivolti a tecniche genetiche per identificare le proteine ??del lievito che migliorano gli effetti dell’aggregazione IAPP. Kayatekin e il suo team hanno identificato diversi reperti intriganti, forse il più interessante dei quali è una proteasi chiamata Ste24. Secondo uno studio del 2016 pubblicato su Cell dal laboratorio di Maya Schuldiner, Ste24 può separare le proteine ??che ostruiscono i transloconi, i canali attraverso i quali le proteine ??secrete, tra cui IAPP, devono passare prima che possano essere rilasciate. Proprio come i detergenti per lo scarico dei liquidi possono eliminare i tubi domestici delle palle di pelo e altri residui di letame, Ste24 può rimuovere le proteine ??che si bloccano mentre si avventurano attraverso gli stretti interni della cellula. Infatti, Kayatekin trova che la sovraespressione di Ste24 nel suo modello di lievito può aiutare a salvare alcuni degli effetti dei depositi IAPP.

In particolare, Ste24 si è altamente conservato attraverso l’evoluzione, al punto che la versione umana, ZMPSTE24, può sostituire la sua controparte di lievito, hanno scoperto i ricercatori. Questa notevole caratteristica ha permesso al team di iniziare a dissezionare funzionalmente il modo in cui le variazioni naturali della proteina umana potrebbero influire sulla sua funzione di sgancio. Analizzando diverse varianti genetiche in ZMPSTE24 identificate con l’aiuto del consorzio AMP T2D-GENES, hanno scoperto versioni la cui funzione era compromessa. I dati iniziali suggeriscono che alcuni di questi mutanti con perdita di funzione possono essere più comuni nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a quelli senza malattia, suggerendo che uno sturamento meno robusto potrebbe contribuire alla progressione del diabete di tipo 2.

È necessario ulteriore lavoro per decifrare completamente la biologia di Ste24, tossicità IAPP e diabete di tipo 2. Tuttavia, Kayatekin spera che il suo innovativo modello di lievito si dimostrerà uno strumento potente per illuminare le basi molecolari della malattia come quelle che lo hanno preceduto.

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