Terapie

L’analisi delle proteine consente un preciso obbiettivo dei farmaci

I ricercatori del MIPT e di diverse università statunitensi e cinesi hanno risolto la struttura di una delle più importanti proteine ??del sistema nervoso in complesso con un numero di molecole di farmaci. La scoperta apre opportunità per lo sviluppo di nuovi farmaci con un’azione regolata e un minor numero di effetti collaterali. Il documento è stato pubblicato sulla rivista Cell.

‘Pallottola magica’ vs. ‘mira efficace’

Molti farmaci moderni prendono di mira le proteine ??poiché sono responsabili della maggior parte delle reazioni fisiche e chimiche in una cellula. Le molecole proteiche consentono inoltre alle cellule di comunicare trasmettendo segnali tra di loro. Quando una persona si ammala, l’armonia nelle cellule viene interrotta, quindi i farmaci vengono utilizzati per recuperare l’equilibrio aumentando o riducendo temporaneamente l’attività delle proteine. Molti di loro svolgono funzioni simili e hanno strutture quasi identiche, il che significa che uno stesso farmaco può influenzare diversi tipi di proteine. Questa capacità dei farmaci di interagire con più bersagli proteici è detta polifarmacologia.

Quando l’approccio molecolare allo sviluppo del farmaco fu introdotto per la prima volta, una nozione generale tra i farmacologi era che l’efficacia del farmaco dipendeva dal modo in cui un particolare farmaco interagiva con una data proteina. L’interazione con altri tipi di proteine, tuttavia, si pensava che causasse solo effetti collaterali negativi. Quindi, a quel tempo, l’obiettivo principale della farmacologia era massimizzare la selettività, cioè la capacità di un farmaco di indirizzare solo un tipo specifico di proteine. Il concetto ha ricevuto un nome metaforico dal premio Nobel Paul Ehrlich che ha coniato il termine “pallottole magiche” per riferirsi a tali farmaci altamente selettivi.

Tuttavia, come spesso accade, il concetto più semplice non è necessariamente il più riuscito. I progressi delle tecnologie informatiche in chimica e biologia hanno reso possibile la produzione di farmaci estremamente selettivi che agivano solo su due o tre sottotipi vicini di una proteina bersaglio. Ma non erano efficaci quanto i loro analoghi a bassa selettività nel trattamento di disturbi complessi come la depressione: i profili polifarmacologici di alcuni farmaci si sono rivelati importanti per i loro effetti benefici. È emerso che la polifarmacologia non causa necessariamente effetti collaterali negativi, tuttavia è importante controllare quali proteine ??sono interessate. La nozione di “proiettile magico” è stata quindi sostituita dal concetto di “fucile magico”, che enfatizza la droga con un effetto desiderato su una particolare combinazione di bersagli.

Siti vincolanti

Lo scopo di questa ricerca era identificare le caratteristiche strutturali delle proteine ??che spiegherebbero il motivo per cui alcuni farmaci agiscono su di loro in modo selettivo e altre no. Per eseguire lo studio, gli scienziati hanno utilizzato il recettore della serotonina 5-HT2c – una proteina di segnalazione situata nella membrana cellulare, che viene attivata dalla serotonina per ricevere i segnali dalle cellule vicine. Il recettore ha un numero di caratteristiche importanti. In primo luogo, è già utilizzato come bersaglio validato per i farmaci anti-obesità, pur essendo anche un potenziale bersaglio terapeutico per diversi disturbi mentali. In secondo luogo, è preso di mira da un numero di farmaci con una vasta gamma di selettività, che consente di confrontarli. In terzo luogo, un corpo umano ha oltre 800 altri recettori simili nella struttura al 5-HT2c ma servono a funzioni diverse.

Vsevolod Katritch, visiting professor al MIPT, commenta: “Abbiamo usato due sostanze chimiche per lavorare con il recettore della serotonina 5-HT2c: ergotamina e ritanserina. Ergotamina è un agonista non selettivo con un ampio profilo polifarmacologico: influenza la serotonina, la dopamina e i recettori adrenergici Il ritanserin, al contrario, ha un profilo più stretto [figura 1] ed è l’agonista inverso selettivo del recettore 5-HT2c, quindi le strutture atomiche 5-HT2c ottenute in complesso con ergotamina e ritanserin aiutano non solo a spiegare le differenze tra e stati di recettori inattivi – che è di per sé un risultato notevole – ma anche scoprire le ragioni di tale selettività molecolare “.

Usando la cristallografia a raggi X, gli scienziati hanno ottenuto un modello 3-D di proteine ??al momento della loro interazione con i farmaci. Prevedibilmente, i meccanismi di legame dei farmaci erano diversi (figura 2). I siti di legame bersaglio dell’ergotamina sono simili in molte proteine, il che spiega la non selettività della sostanza chimica. Ritanserin, d’altra parte, interagisce con il recettore in modo diverso e agisce solo su alcuni dei suoi frammenti che sono unici per un piccolo gruppo di proteine. Introducendo diverse mutazioni che modificano questi frammenti nel gene del recettore 5HT2c, i ricercatori hanno notato che l’interazione con ritanserin è diventata meno efficace – il fatto ha confermato che quelle aree proteiche sono i responsabili della selettività chimica.

Petr Popov, ricercatore del Laboratorio di biologia strutturale dei recettori ad accoppiamento proteico G del MIPT: “La principale sfida nell’identificare le strutture recettrici era ottenere un costrutto stabile geneticamente progettato che fosse adatto per la cristallizzazione e poterci studiare  e lavorare con l’approccio bioinformatico e metodi di apprendimento automatico, e così abbiamo identificato mutazioni puntiformi stabilizzanti per il recettore 5HT2c sia nei suoi stati attivi che inattivi. ”

Pertanto, l’analisi delle caratteristiche strutturali delle proteine ??in complessi con farmaci di varia selettività si è rivelata efficace. Può essere usato per controllare l’insieme di obiettivi e quindi sia gli effetti diretti che collaterali di un farmaco durante il suo sviluppo. Inoltre, tali medicinali andranno a beneficio di molti pazienti grazie a profili terapeutici migliorati che combattono una varietà di malattie e hanno meno effetti collaterali.

Categorie:Terapie

Con tag:,