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Domare un bersaglio indisciplinato nel diabete tipo 2

Mappa topologica di un poro tossico formato da centinaia di copie dell’ormone IAPP.

Concentrandosi su un semplice ormone presente in ciascuno di noi, un ricercatore di Yale ha trovato forme specifiche che colpiscono i buchi tossici nelle cellule, una scoperta che sta facendo leva su un trattamento per i pazienti con diabete tipo 2

La ricerca, pubblicata il 3 aprile su Nature Communications, è anche al centro della recente assegnazione di due sovvenzioni per un totale di $ 600.000 dal Connecticut Bioscience Innovation Fund e dal Blavatnik Fund for Innovation a Yale.

Andrew Miranker, professore di biofisica molecolare e biochimica e ingegneria chimica e ambientale, e il suo team utilizzerà questi fondi per tradurre le scoperte in nuove terapie per il diabete di tipo 2. Parte di questo sforzo include la costituzione di una nuova società di biotecnologie, ADM Therapeutics, con sede nel Connecticut. Sebbene i ricercatori stiano attualmente concentrandosi sul diabete di tipo 2, gli approcci che hanno sviluppato si applicano anche alle malattie di Alzheimer e Parkinson.

Il diabete di tipo 2 è un disturbo degenerativo che colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. La sua progressione è legata direttamente alla salute delle cellule produttrici di insulina nelle isole-gruppi di cellule nel pancreas. Queste cellule coordinano attentamente il rilascio di insulina in risposta ai cambiamenti di glucosio nel sangue. Il fallimento di queste cellule gioca un ruolo significativo nella causa della malattia poiché il corpo perde la capacità di regolare la glicemia. I farmaci attualmente disponibili funzionano stimolando modi alternativi per l’organismo di utilizzare o eliminare il glucosio. Non ci sono farmaci approvati disponibili per affrontare le cause del diabete di tipo 2.

Il laboratorio di Miranker è focalizzato su un partner proteico per l’insulina. La proteina, nota come polipeptide amiloide dell’isoletta (IAPP), è anche un ormone prodotto da queste stesse cellule. Il gruppo ha scoperto che quando IAPP adotta la forma sbagliata, buca i fori nelle membrane delle isole grandi abbastanza da uccidere le cellule che secernono l’insulina.

“Se miglioriamo questi fori molto grandi progettando un composto per colpire una particolare struttura IAPP, possiamo prevenire la tossicità”, ha detto Miranker.

IAPP lavora da solo nel suo stato di salute, ma la versione tossica di IAPP è formata da decine a centinaia di copie della proteina. Questa struttura tentacolare pone una sfida formidabile, osservano i ricercatori, e il suo controllo richiede un approccio molto diverso da quello dei farmaci tradizionali. Trovare un farmaco per chiudere uno specifico buco tossico dovrebbe essere una semplice questione come trovare l’unico piolo quadrato tra i pioli rotondi, disse Miranker, ma: “E se il tuo obiettivo fosse più simile a un mucchio di spaghetti porosi che hanno un buco?”

“Invece di pensare a un obiettivo di malattia proteica come un oggetto rigido con una tasca ben definita a cui mirare, si rende il farmaco estremamente ben definito e rigido, e si richiede alla proteina di adottare una struttura per interagire con esso”, ha detto Miranker. Ciò equivale a progettare un farmaco che si aziona come una forchetta per avvolgere gli spaghetti, ha detto, osservando, “non puoi mangiare gli spaghetti con un cucchiaio”.

A tal fine, il laboratorio Miranker ha sviluppato un farmaco leader, ADM-116, che si lega a IAPP e può salvare le cellule che producono insulina. L’ADM-116 solubile in acqua attraversa la membrana cellulare esterna, trova l’IAPP e lo avvolge. In questo modo, ADM-116 impedisce a IAPP di perforare un foro in una membrana cellulare interna sensibile. Miranker e il team, e alla fine la sua azienda con sede nel Connecticut, tradurranno queste scoperte in farmaci che migliorano la salute a lungo termine di queste cellule .

Miranker ha studiato come i cambiamenti nella forma delle proteine ??possono causare tossicità per oltre 20 anni. Solo ora questo lavoro ha raggiunto una fase in cui la sua squadra può costruire questa base e applicarla alla salute umana. Miranker ha notato che la sovvenzione da $ 500.000 del Connecticut Bioscience Innovation Fund, concessa a gennaio, e la sovvenzione di $ 100.000 dello scorso anno dal Fondo per l’innovazione di Blavatnik a Yale sono stati essenziali per fare questo salto in avanti.

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