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Nella rigenerazione delle cellule beta, gli insulinomi contengono la “miniera d’oro” dei dati genomici chiave

Le cellule beta residue possono essere rigenerate in persone con diabete sia di tipo 1 che di tipo 2 e le anomalie genomiche riscontrate negli insulinomi umani contengono indizi per nuovi bersagli farmacologici potenzialmente in grado di invertire la malattia, secondo quanto sostenuto da ricercatore nel corso del meeting annuale dell’Associazione Americana degli Endocrinologi Clinici.

“Si scopre che tutti i tipi di diabete si traducono in un numero inadeguato di cellule beta produttrici di insulina”, ha detto Andrew F. Stewart, MD, direttore del Diabetes, Obesity and Metabolism Institute presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai, durante una presentazione in plenaria. “Questo è un cambio di paradigma. Tutti pensavano che fosse la resistenza all’insulina nel tipo 2 e il deficit assoluto di cellule beta nel tipo 1. Ma la maggior parte delle persone con diabete, sia di tipo 1 o di tipo 2, ha cellule beta residue. “

Pubblicità e progresso

Oggi, nessuno dei farmaci per il diabete clinicamente disponibili può guidare la rigenerazione delle cellule beta umane, ha detto Stewart. Tuttavia, attraverso lo screening farmacologico ad alto rendimento e lo studio della genomica degli insulinomi umani, Stewart e altri ricercatori hanno identificato i primi farmaci rigenerativi per le cellule beta umane. Da allora il lavoro è stato confermato sia nel settore farmaceutico che nel mondo accademico, ha affermato, ma resta ancora molto lavoro da fare su come meglio indirizzare queste nuove terapie.

“La mentalità in questo campo è stata che le cellule beta, come i neuroni nel cervello, sono terminalmente differenziate, non saranno mai replicate, quindi solo un pazzo ci proverà”, ha detto Stewart. “Mi sembra di essere quel pazzo.”

Rilasciando il ‘freno’

La maggior parte di ciò che i ricercatori conoscono sulla biologia delle cellule beta proviene da modelli di roditori. Tuttavia, Stewart ha detto che lavori recenti hanno dimostrato come la biologia delle cellule beta umane è piuttosto diversa rispetto ai roditori. Negli esseri umani, le cellule beta si replicano principalmente nei primi anni di vita, generalmente ad un tasso di circa l’1% al 2% al giorno, e quindi smettono di replicarsi all’inizio dell’adolescenza. La chiave, Stewart ha detto, è di determinare quali farmaci potrebbero meglio ripristinare quella velocità di rigenerazione delle cellule beta negli esseri umani.

In uno screening farmacologico di oltre 100.000 agenti, Stewart e colleghi hanno scoperto che l’allucinogeno alcaloide, noto anche come telepathine, interagisce e inibisce DYRK1A, una proteina responsabile del blocco della rigenerazione delle cellule beta, ha detto Stewart.

“La ragione per cui le cellule beta non si replicheranno in parte è che DYRK1A – il” freno “- è duro”, ha detto Stewart. “Harmine e altri farmaci in questo blocco di classe DYRK1A; tolgono il “freno” e le cellule beta sono in grado di replicarsi. “

Il farmaco, Stewart ha detto, è stato dimostrato per rendere le cellule beta rigenerate almeno al tasso fisiologico dell’1% al 2% al giorno nei modelli in vivo.

“Tutto quello che dovresti fare è far replicare ogni cellula beta una volta all’anno e tornare alla normalità”, ha detto Stewart. “Se hai il tipo 2, è abbastanza carino. Per il tipo 1, però, all’1% o al 2%, ci vorrebbe molto tempo per ottenere una massa beta-cellulare normale, quindi sarebbe bello avere tassi più alti di repliche di cellule beta. “

La ricerca è poi servita come base per la sintesi di altri farmaci, ha detto Stewart, tra cui oltre 300 versioni di harmine.

Indizi di insulinoma

Gli indizi per la rigenerazione delle cellule beta possono trovarsi negli insulinomi, che sono tipicamente ma non sempre associati a più neoplasie endocrine di tipo 1 (MEN1), secondo Stewart. Di solito circa da 1 a 2 cm di diametro, gli insulinomi producono i giusti numeri di cellule beta, di solito sono benigni e mantengono una differenziazione sufficiente da sovraprodurre l’insulina – a volte abbastanza da rendere le persone ipoglicemizzanti, ha detto Stewart.

“Come endocrinologo, questo è abbastanza ovvio”, afferma Stewart. “Non vorresti conoscere la ricetta genomica o la ricetta metabolica cellulare di come insulinoma lo fa?”

Raccogliendo insulinomi, i ricercatori possono imparare i percorsi necessari per guidare l’espansione delle cellule beta umane in un modo che sia benigno e anche sufficiente per risolvere il diabete, ha detto Stewart. I ricercatori del laboratorio di Stewart hanno sequenziato il DNA e l’RNA da dozzine di insulinomi raccolti, trovando 13.839 geni espressi in modo differenziale negli insulinomi rispetto ai geni delle cellule beta e 80.000 esoni espressi – il primo esone è DYRK1A.

“Facciamo uno screening ad alto rendimento, esaminiamo 100.000 farmaci e troviamo un farmaco in grado di replicare le cellule beta che è un inibitore DYRK1A”, ha detto Stewart. “Quindi, adottiamo un approccio completamente diverso, con il sequenziamento di insulinoma di prossima generazione e su 80.000 esoni, il n. 1 è DYRK1A. Quali sono le probabilità che questo accada?”

La ricerca continua in questo settore. Oggi, mentre DYRK1A non è più l’esone n ° 1 espresso, rimane tra i primi 100, ha detto Stewart.

“Gli insulinomi rappresentano una miniera d’oro di informazioni genomiche”, ha detto Stewart. “Ci danno la ricetta di come scoprire i farmaci di prossima generazione.”

Più lavoro da fare

Diversi ostacoli rimangono prima che la rigenerazione delle cellule beta diventi una realtà, ha detto Stewart. I ricercatori devono imparare come indirizzare i farmaci specificamente verso la cellula beta in modo che non influenzino negativamente altri tessuti. Harmine, ad esempio, è un allucinogeno e colpisce il cervello.

“Quello che non abbiamo, in questo momento, è un modo per indirizzare qualsiasi farmaco specificamente per le cellule beta”, ha detto Stewart. “Non abbiamo un modo di immaginare le cellule beta e non abbiamo modo di fornire alcun farmaco alle cellule beta. Questo è il prossimo grande ostacolo. E posso dirvi che la JDRF, l’American Diabetes Association e la NIH sono ora focalizzati nel tentativo di capire come indirizzare i farmaci alle cellule beta, ora che abbiamo trattamenti rigenerativi a cellule beta. “

L’altro ostacolo, Stewart ha detto, sta nell’imparare come controllare l’autoimmunità nel diabete di tipo 1.

“Questi sono tempi eccitanti”, ha detto Stewart. “I progressi stanno avvenendo rapidamente su tutti questi fronti.” 

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