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Il diabete è il risultato di una rottura del controllo epigenetico

Le isole pancreatiche sono raccolte di cellule nel pancreas che consistono nell’80% delle cellule beta produttrici di insulina. Un topo di circa otto settimane (a sinistra) mostra ancora livelli significativamente elevati di insulina secreta (magenta) per controllare i livelli di zucchero nel sangue. In confronto, un topo di 25 settimane (a destra) con la disregolazione epigenetica delle cellule beta mostra una produzione di insulina marcatamente limitata. Credito: MPI f. Immunobiologia ed epigenetica

Il diabete colpisce 600 milioni di persone in tutto il mondo. In quello che sta diventando un cambiamento di paradigma, i ricercatori hanno iniziato a scoprire che la malattia può risultare in parte attraverso la perdita delle cellule beta pancreatiche della loro identità funzionale e la loro capacità di rilasciare l’ormone che riduce il livello di zucchero nel sangue: l’insulina. I ricercatori del Max Planck Institute of Immunobiology ed Epigenetics di Friburgo -Germania, hanno trovato prove per un nuovo modello alla base di questa “de-differenziazione”. Oltre allo stress metabolico, Andrew Pospisilik e il suo team dimostrano che è necessaria la rottura di una barriera epigenetica, e in effetti sufficiente, per guidare la de-differenziazione. I dati dei pazienti suggeriscono un ruolo centrale per tale compromissione del controllo epigenetico nello sviluppo della malattia nell’uomo. Da qui nuove intuizioni.

Secondo l’International Diabetes Federation (IDF), il diabete mellito colpisce più di 6,5 milioni di persone in Germania. Con una percentuale di oltre il 95%, la maggior parte dei pazienti soffre di diabete di tipo 2, che di solito si manifesta in età avanzata ed è associato a obesità e problemi cardiovascolari. La regolazione errata dell’insulina innesca la malattia diffusa. Quando i livelli di zucchero nel sangue aumentano dopo un pasto e l’insulina si rende necessaria rapidamente in quantità elevate, il pancreas dei pazienti rilascia l’ormone troppo lentamente portando a livelli pericolosamente alti di glucosio nel sangue.

È stato a lungo pensato che la riduzione della produzione di insulina da parte del pancreas sia dovuta alla morte delle cellule beta dell’organo che secernono l’insulina. Tuttavia, è stato dimostrato che le cellule beta non muoiono ma piuttosto cambiano in un tipo di cellula differente. Le cellule beta in pazienti affetti da diabete di tipo 2 perdono la propria identità subendo un processo chiamato de-differenziazione. Perdono le loro funzioni più specializzate e ritornano a uno stato simile al loro precursore dello sviluppo immediato, una cellula endocrina simile a progenitori priva della capacità di secretare insulina.

“Lo stress metabolico è stato pensato come il principale fattore scatenante della de-differenziazione, in questo caso dimostriamo che è necessario un secondo braccio, ovvero la rottura di una barriera epigenetica che normalizza l’identità funzionale delle cellule beta. Questo forte tampone per l’identità ha un senso “, dice Andrew Pospisilik,” negli esseri umani le cellule beta possono vivere fino a 40 anni, quindi le cellule hanno bisogno di meccanismi forti per rafforzare continuamente l’acuità funzionale “.

Ruolo dell’epigenetica nelle malattie complesse

Il team attorno all’epigenetista del Max Planck di Friburgo è guidato dall’interesse per la comprensione degli effetti epigenetici in malattie complesse come il diabete, l’obesità e il cancro. Si chiamano complessi perché derivano da una complessa predisposizione genetica, ma anche da componenti non genetiche significative, spesso definite “influenze ambientali”. Si ritiene che questa regolazione non genetica converga su processi dipendenti dalla cromatina. Nelle nostre cellule il DNA viene confezionato intorno alle proteine ??istoniche per creare questa struttura cromatinica. La confezione del DNA svolge un ruolo cruciale nella regolazione genica specifica del tipo cellulare, in cui i geni possono essere attivati ??o disattivati.

“Alla fine, le cellule beta sane e de-differenziate contengono entrambe lo stesso DNA, ciò che fa la differenza sono le barriere dell’identità epigenetica mediate dalle modifiche dell’imballaggio del DNA: in qualche modo, questi processi sono come uno spartito per un’orchestra. Concentrano e coordinano come e quando i geni sono attivati ??o messi a tacere “, spiega Tess Lu, primo autore dello studio.

Alterazioni della cromatina nel diabete

Profilando migliaia di cellule beta da soggetti diabetici non-diabetici e di tipo 2 nei topi e negli esseri umani, il team ha scoperto che due su circa 25 diversi tipi di cromatina confezionano il DNA, seguono la disfunzione delle cellule beta: un tipo di cromatina è stato disregolato in modo specifico negli individui diabetici e un altro era sorprendentemente sovra-regolato, che normalmente dovrebbe essere molto silenzioso.

“Se inizi a scambiare lo spartito tra gli strumenti di un’orchestra, senti ancora il suono, ottieni ancora melodia, ma la musica cambierebbe drasticamente. Allo stesso modo nelle celle, se i programmi genetici non sono correttamente coordinati, cambiano le identità delle cellule, e Le specializzazioni funzionali svaniscono e nel tempo questo porta le cellule beta a dimenticare chi sono e cosa dovrebbero fare “, spiega Andrew Pospisilik.

Per convalidare le loro osservazioni, i ricercatori hanno attivato questi interruttori per ricapitolare l’eziologia della malattia umana nei topi. Gli animali con questa modificazione sono stati i primi a produrre cellule beta che producono insulina regolarmente . Ma intorno alla mezza età, le cellule de-differenziate e gli animali non potevano più controllare il loro zucchero nel sangue.

Nuovo sottotipo di diabete di tipo 2?

I ricercatori di Friburgo aggiungono un nuovo livello di comprensione al modo in cui pensiamo alla de-differenziazione nel diabete. Precedentemente pensato per essere un processo one-hit, a valle dello stress metabolico o della glicemia alta, il team di Max Planck è stato in grado di dimostrare che è necessario anche un secondo “fallimento” epigenetico, ed è effettivamente sufficiente per guidare la de-differenziazione delle cellule beta e disfunzione.

Per i ricercatori di Max Planck, è un enorme passo avanti nella comprensione di questa malattia diffusa. I risultati suggeriscono nuove strategie terapeutiche almeno per il diabete di tipo 2, ma potenzialmente anche per il tipo 1. Solleva dubbi sulla possibilità che esistano popolazioni di pazienti più sensibili o resistenti al processo. “In teoria, questi sistemi epigenetici sono farmacologicamente rintracciabili come qualsiasi altro componente enzimatico in una cellula.In realtà, tali terapie epigenetiche sono già utilizzate nel cancro.Verificare il mantenimento epigenetico dell’identità delle cellule beta dovrebbe essere attivamente esplorato”, afferma Andrew Pospisilik.

La ricerca è stata pubblicata il 10 maggio 18 sulla rivista Cell Metabolism.

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