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Le particelle di biomateriale educano il sistema immunitario ad accettare le isole trapiantate

La presentazione del segnale immunomodulatore tramite materiale idrogel sintetico promuove la generazione di cellule T regolatorie (verdi) nel microambiente locale dell’innesto (cellule T CD3 + in rosso e nuclei in blu) dopo l’impianto in un modello di trapianto clinicamente rilevante per il trattamento del diabete di tipo 1. Credito: Georgia Tech

Istruendo le cellule del sistema immunitario chiave ad accettare le isole trapiantate che producono insulina, i ricercatori hanno aperto una via potenzialmente nuova per il trattamento del diabete di tipo 1. Se l’approccio alla fine ha successo negli esseri umani, potrebbe consentire di trattare il diabete di tipo 1 senza le complicazioni a lungo termine derivate dalla terapia immunosoppressiva del sistema immunitario.

La tecnica, riportata il 4 giugno sulla rivista Nature Materials, utilizza particelle di idrogel sintetico (microgel) per presentare una proteina nota come Fas ligand (FasL) alle cellule T-effettore del sistema immunitario insieme alle isole pancreatiche che vengono trapiantate. La proteina FasL “educa” le cellule effettrici – che fungono da cani da guardia del sistema immunitario – inducendole ad accettare l’innesto senza rifiuto per almeno 200 giorni in un modello animale.

Le particelle che presentano FasL vengono semplicemente mescolate con le isole viventi prima di essere trapiantate nei topi, che soffrono di diabete indotto chimicamente. I ricercatori ritengono che gli idrogel che presentano FasL non avrebbero bisogno di essere personalizzati, consentendo potenzialmente una terapia “pronta per l’uso” per le isole trapiantate.

I ricercatori del Georgia Institute of Technology, dell’Università di Louisville e dell’Università del Michigan hanno collaborato al lavoro, supportato dalla Juvenile Diabetes Research Foundation e dal National Institutes of Health. Uno studio di follow-up che verifica l’approccio nei primati non umani è già iniziato.

“Siamo stati in grado di dimostrare che possiamo creare un biomateriale il quale interrompe il desiderio del corpo di rifiutare il trapianto, senza richiedere al ricevente di rimanere in continua immunosoppressione standard”, ha detto Haval Shirwan, il Dr. Michael e Joan Hamilton Endowed è a Capo della divisione Malattie autoimmuni presso l’Università di Louisville School of Medicine e direttore del Molecular Immunomodulation Program presso l’Institute for Cellular Therapeutics presso l’università. “Prevediamo che ulteriori studi dimostreranno il potenziale uso in molti tipi di trapianti, tra cui il midollo osseo e gli organi solidi”.

Negli Stati Uniti, circa 1,25 milioni di persone hanno il diabete di tipo 1, che è diverso dal più comune diabete di tipo 2. Il diabete di tipo 1 è causato dalla distruzione del sistema immunitario delle cellule pancreatiche cellule insulari che producono insulina in risposta ai livelli di glucosio. Il trattamento prevede frequenti iniezioni di insulina per sostituire ciò che le isole non producono più. Non esiste una cura a lungo termine per la malattia, sebbene le persone con diabete di tipo 1 siano state trattate sperimentalmente con trapianti di cellule insulari – che quasi sempre falliscono dopo alcuni anni, anche con una forte soppressione del sistema immunitario.

“I farmaci che consentono il trapianto delle cellule delle isole sono tossici per loro”, hanno detto Andrés García, Rae S. e Frank H. Neely Chair e Regents ‘Professor della Georgia Tech’s George W. Woodruff School of Mechanical Engineering. “Gli studi clinici con trapianto di isole hanno mostrato efficacia, ma dopo alcuni anni, gli innesti sono stati respinti. C’è molta speranza per questo trattamento, ma non possiamo ottenere un miglioramento coerente”.

Le particelle di biomateriale educano il sistema immunitario ad accettare le isole trapiantate
Jessica Weaver, ricercatrice post-dottorato presso la Georgia Woodruff School of Mechanical Engineering, tiene in mano una piastra multiwall contenente idrogel con cellule pancreatiche. Credito: Georgia Tech

Tra i problemi, ha detto García, c’è la tossicità delle cellule insulari dalla soppressione del sistema immunitario, che rende anche i pazienti più suscettibili ad altri effetti avversi come le infezioni. Altri ricercatori stanno esplorando tecniche per proteggere le isole dagli attacchi, ma finora non hanno avuto successo.

La ricerca riportata in Nature Materials ha un approccio completamente diverso. Presentando la proteina FasL, che è un regolatore centrale delle cellule del sistema immunitario , i ricercatori possono impedire al sistema immunitario di attaccare le cellule. Una volta che sono stati educati al momento del trapianto, le cellule sembrano mantenere la loro accettazione delle cellule dell’isoletta trapiantate molto tempo dopo la scomparsa del FasL.

“Al momento del trapianto, prendiamo le isole che vengono raccolte dai cadaveri e semplicemente le mescoliamo con le nostre particelle nella sala operatoria e le consegniamo all’animale”, ha spiegato García. “Non dobbiamo modificare le isole o sopprimere il sistema immunitario: dopo il trattamento, gli animali possono rispondere normalmente e sono curati dal diabete, pur mantenendo il loro pieno funzionamento del sistema immunitario”.

Gli idrogel possono essere preparati fino a due settimane prima del trapianto ed essere utilizzati con qualsiasi cellula isoletta. “Il progresso tecnico chiave è la capacità di realizzare questo materiale che induce accettazione immunitaria può essere semplicemente miscelato con le isole e consegnato. Possiamo fare il biomateriale nel nostro laboratorio e spedirlo dove verrà eseguito il trapianto, potenzialmente rendendolo per un uso terapeutico immediatamente disponibile.”

Nei topi sperimentali, le isole sono state impiantate nei reni e in un cuscinetto adiposo addominale. Se il trattamento viene infine utilizzato nell’uomo, le isole e il biomateriale verrebbero probabilmente posizionati per via laparoscopica all’interno dell’omento, un tessuto con una vascolarizzazione significativa simile al cuscinetto adiposo nei topi. Il laboratorio di Garcia ha precedentemente dimostrato che può stimolare la crescita dei vasi sanguigni nelle cellule insulari trapiantate in questo tessuto nei topi.

Nel lavoro futuro, i ricercatori vogliono vedere se l’accettazione dell’innesto può essere mantenuta in sistemi immunitari più complessi e per periodi di tempo più lunghi. Riducendo il danno alle isole del cadavere, la nuova tecnica potrebbe essere in grado di espandere il numero di pazienti grazie al quale possono essere trattati con le cellule donatrici disponibili.