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Approfondimenti dallo studio TEDDY forniscono indizi sull’autoimmunità delle isole nei bambini

ORLANDO, Florida – I dati dello studio TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) in corso mostrano che ci sono due endotipi correlati al diabete definiti da autoanticorpi di insulina o autoanticorpi di decarbossilasi di acido glutammico come primo autoanticorpo apparente nei bambini, e la ricerca in corso suggerisce come diversi fattori materni, infantili e familiari giocano un ruolo nel rischio di autoimmunità delle isole.

TEDDY, progettato per identificare i fattori ambientali e le interazioni gene-ambiente che causano l’autoimmunità delle isole e il diabete di tipo 1, sta iniziando a rivelare alcuni dei primi indizi sull’immunogenesi e la storia naturale del diabete di tipo 1 in una coorte di bambini di quattro paesi , Jeffrey Krischer, PhD, illustre professore universitario e direttore dell’Istituto Health Informatics a Morsani college of Medicine, university of South Florida, ha detto durante una presentazione di apertura sui risultati dello studio TEDDY presso l’American Diabetes Association Scientific Sessions.

Krischer ha affermato che ci sono due diverse forme di autoimmunità osservate nella coorte TEDDY, definita da quali anticorpi appaiono per primi. Il background genetico, i fattori di rischio ambientale e il rischio di diabete di tipo 1 differiscono quando si confrontano questi endotipi, ha affermato.

“Purtroppo, in questa fase, la capacità di predire quali individui svilupperanno effettivamente autoimmunità o diabete è ancora molto limitata in TEDDY”, ha detto Krischer. “Dobbiamo ancora lavorare di più. Ma TEDDY ha una ricchezza di nuovi dati – i dati di metabolomica, genomica, proteomica e microbioma stanno arrivando online e potrebbero migliorare le previsioni “.

Diversi relatori hanno presentato nuove scoperte sulle associazioni tra caratteristiche materne e prole e il rischio per il futuro sviluppo di autoimmunità isolana nei giovani partecipanti al TEDDY.

Uso di integratore alimentare materno

L’uso materno di vitamina D e integrazione di acidi grassi omega-3 durante la gravidanza non è associato al ruolo di autoimmunità insulare persistente, né è associato a IAA o GADA come i primi autoanticorpi apparenti nella progenie TEDDY, Jill M. Norris, MPH, PhD, presidente e professore nel dipartimento di epidemiologia presso la Colorado School of Public Health, ha detto durante una presentazione.

In un’analisi sull’uso di integratori materni – sia per dose che durata – raccolti attraverso questionari auto-somministrati, Norris e colleghi hanno calcolato l’assunzione materna cumulativa di vitamina D e acidi grassi omega-3 durante l’intera gravidanza e in ciascun trimestre. I ricercatori hanno quindi esaminato le associazioni tra l’integrazione di vitamina materna in gravidanza e lo sviluppo di autoimmunità insorta persistente nella progenie TEDDY e gli esiti secondari di IAA o GADA come primo autoanticorpo apparente nei bambini (747 bambini con autoanticorpi persistenti e confermati).

All’interno della coorte, il 63% delle madri ha riferito di aver assunto integratori di vitamina D e il 16% delle madri ha riferito di aver assunto integratori di acido grasso omega-3.

Una analoga associazione nulla è stata osservata quando i ricercatori hanno esaminato la supplementazione per trimestre.

“I risultati di questa grande coorte nello studio TEDDY di oltre 8.000 bambini … ha esteso le nostre conoscenze riguardo a questo problema mostrando che la supplementazione materna di vitamina D e acidi grassi omega-3 non è associata al rischio di autoimmunità insulare in generale, né a particolari autoanticorpi che appaiono per primi in questi bambini ad alto rischio “, ha detto Norris.

Infezioni gestazionali

Nei bambini TEDDY, le infezioni materne durante la gravidanza non erano associate agli autoanticorpi insulari prima in apparizione, Kristian F. Lynch, PhD, assistente professore presso l’Health Informatics Institute del Morsani College of Medicine, Università del Sud della Florida, ha qui detto.

Tuttavia, le donne che hanno sviluppato infezioni respiratorie durante la gravidanza mostravano un’influenza protettiva su IAA o GADA come primo autoanticorpo insulare apparente nei bambini TEDDY che dipendeva dai loro specifici genotipi, ha detto Lynch, suggerendo che il ruolo delle infezioni respiratorie gestazionali può dipendere da alleli specifici.

“Questi risultati suggeriscono che gli eventi gestazionali, come le infezioni respiratorie, interagiscono con CTLA-4 , una proteina regolatrice nota delle cellule T, per influenzare il modo in cui DR4-DQ8 o DR3-DQ2 reagiscono a un trigger ipotetico che si verifica durante i primi anni di vita “, ha detto Lynch.

Lynch afferma che l’evidenza crea un supporto più forte per il ruolo dell’ambiente intrauterino e le esposizioni prenatali sul rischio di autoimmunità delle isole e diabete di tipo 1 nella prole.

Infezioni gastrointestinali

Infezioni virali gastrointestinali nei bambini TEDDY di 4 anni o più giovani sembrano modulare il rischio di autoimmunità dell’isolotto nei bambini geneticamente predisposti, Maria L ö nnrot, MD, PhD, da Tampere University Hospital a Tampere, in Finlandia, ha detto nel corso di una presentazione.

Lönnrot ha detto che la relazione tra infezioni gastrointestinali e il successivo rischio di autoimmunità delle isole dipende dal primo autoanticorpo che appare: l’infezione gastrointestinale in qualsiasi periodo di 6 mesi è un predittore di GADA come primo autoanticorpo apparente. Tuttavia, ci sono meno segnalazioni di infezioni gastrointestinali prima della IAA come primo autoanticorpo che appare, ha detto. Non sono state osservate associazioni per stagione, geni associati all’autoimmunità o infezioni respiratorie prima della sieroconversione rispetto all’associazione tra infezioni gastrointestinali e autoanticorpi GADA, ha detto Lönnrot, ma c’è stata un’interazione con infezioni respiratorie nella prima infanzia.

“I nostri dati non consentono l’identificazione dei diversi virus gastrointestinali, quindi, abbiamo bisogno di analisi virali delle feci per identificarli”, ha detto Lönnrot. “Queste analisi sono attualmente in corso.”

Storia familiare di diabete

Una storia familiare di diabete di tipo 1 è associata allo sviluppo dell’autoimmunità delle isole nei bambini TEDDY, mentre una storia familiare di diabete di tipo 2 è associata alla progressione da autoimmunità dell’isoletta a diagnosi clinica nella coorte, riferisce Riitta Veijola, MD, PhD, professore di pediatria all’Università di Oulu, in Finlandia, durante una presentazione.

In un’analisi di 7.479 bambini TEDDY a partire dal 31 gennaio 2016, Veijola e colleghi hanno osservato che i bambini con un padre o un fratello affetti da diabete di tipo 1 avevano maggiori probabilità di sviluppare autoimmunità isolana rispetto a quelli senza padre o fratello con diabete. Tuttavia, avere una madre con diabete di tipo 1 non era un fattore di rischio significativo per l’autoimmunità delle isole.

Inoltre, i bambini TEDDY con un parente di secondo grado con diabete di tipo 2 hanno mostrato una progressione significativamente ritardata dall’autoimmunità dell’isoletta al diabete clinico di tipo 1 rispetto ai bambini senza tali parenti – una scoperta che è stata costantemente osservata nei bambini TEDDY in Finlandia, Germania, Svezia e Stati Uniti, ha detto Veijola.

“Riteniamo che questo sia un vero fenomeno che deve essere ulteriormente studiato”, ha detto Veijola.

La scoperta, ha detto Veijola, crea due nuove ipotesi: che i geni di suscettibilità al diabete di tipo 2 possono influenzare la fase di progressione del diabete di tipo 1 e che le famiglie con parenti di secondo grado con diabete di tipo 2 possono modificare il loro stile di vita per prevenire il diabete di tipo 1.

Riferimento

Krischer J, et al. Lessons learned from the Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) study — Insights into early autoimmune type 1 diabetes. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, Fla.

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