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Affrontare le cellule T

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Una popolazione mista di cellule T (cellule CD4 +) da un topo. La macchia rossa indica che DEPTOR è acceso. I nuclei delle cellule appaiono in blu. Immagine: Johannes Wedel / Briscoe lab

Gli studi sulle cellule immunitarie mirano al rigetto del trapianto di organi, alle malattie autoimmuni.

Un paio di nuovi studi condotti dai ricercatori dell’Harvard Medical School e del Boston Children’s Hospital considerano le cellule T come percorsi per ridurre il rigetto del trapianto di organi e il trattamento delle malattie autoimmuni.

Il sistema immunitario ha due tipi principali di cellule T. Le cellule T helper, conosciute anche come cellule T effettrici, tendono ad aumentare le nostre risposte immunitarie, mentre le cellule T regolatorie tendono a sopprimerle o sottoregolarle. 

Il primo studio ha dimostrato che il rafforzamento della popolazione delle cellule T regolatorie potrebbe aiutare le persone a tollerare meglio i trapianti di organi. Il secondo studio ha rilevato che uno squilibrio delle cellule T helper provoca una risposta immunitaria esagerata che può anche contribuire al rigetto del trapianto.

Le intuizioni potrebbero un giorno aiutare i ricercatori a ridurre il numero di riceventi di organi che perdono i trapianti nonostante assumano farmaci per sopprimere la loro risposta immunitaria infiammatoria.

Fattori di tolleranza del trapianto

Il primo studio, pubblicato il 3 luglio  sull’American Journal of Transplantation , offre un nuovo approccio che, forse combinato con un trattamento immunosoppressivo standard, potrebbe migliorare notevolmente la tolleranza di trapianto a lungo termine delle persone.

I farmaci immunosoppressivi standard riducono il rigetto del trapianto frenando le risposte delle cellule T effettrici. Il nuovo studio suggerisce un approccio complementare: migliorare e stabilizzare le cellule T regolatorie.

Il nuovo approccio, che è stato testato solo nei topi, funziona attivando un gene chiamato DEPTOR, che a sua volta agisce come un regolatore genetico.

I ricercatori hanno scoperto che il potenziamento del DEPTOR nelle cellule T regolatorie ha consentito ai trapianti di cuore di sopravvivere nei topi molto più a lungo del solito.

“Abbiamo avuto una prolungata sopravvivenza del trapianto nei topi, simile a quello che avresti visto con immunosoppressori standard”, ha detto l’autore senior  David Briscoe , professore associato di pediatria all’HMS e direttore del programma di ricerca sui trapianti presso Boston Children’s.

Quando i topi non hanno ricevuto alcun trattamento, i loro trapianti di cuore sono sopravvissuti in media per 7 giorni. Quando DEPTOR è stato attivato nei loro linfociti T, la sopravvivenza è aumentata a 35 giorni. 

Quando l’enhancement del DEPTOR è stato combinato con un agente immunosoppressore – in questo caso, anti-CD154 – i topi sembravano sviluppare una vera tolleranza al trapianto. I loro trapianti sono sopravvissuti quasi all’infinito: 100 giorni o più, contro 25-30 giorni con solo anti-CD154.

In più esperimenti, l’aumento dell’attività di DEPTOR ha reso le cellule T regolatorie più longeve e funzionali. Mentre girando DEPTOR in cellule T effettrici non ha inibito il rigetto dell’organo, farlo in cellule T regolatorie è stato sufficiente a ribaltare il sistema immunitario verso la sopravvivenza a lungo termine dei trapianti.

Briscoe ritiene che i risultati dello studio abbiano anche implicazioni potenziali nel trattamento delle malattie autoimmuni. 

Le cellule T regolatorie non sono pienamente funzionanti nelle malattie autoimmuni, ha detto, quindi migliorare la loro stabilità o attività potrebbe aiutare.

“Siamo interessati a identificare specifici agenti che migliorano il DEPTOR e spostare questa area di ricerca in avanti in modelli preclinici”, ha affermato.

Una risposta immunitaria distorta

Oltre a individuare uno squilibrio delle cellule T helper, il secondo studio ha suggerito, nei topi e nelle cellule umane su piastra, che lo squilibrio può essere invertito farmacologicamente. 

I risultati sono stati pubblicati il ??16 luglio nel  Journal of Clinical Investigation .

L’autore senior  Paolo Fiorina , docente dell’HMS in pediatria, part-time, al Boston Children’s Hospital, il primo autore Francesca D’Addio dell’Università di Milano e colleghi hanno studiato 747 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, avvalendosi di due studi italiani (AIRT- Bologna e NIT-Bergamo) e uno studio americano (CTOT-05). 

La profilazione genetica ha rivelato che i pazienti con una mutazione nel  gene P2X7R  erano più propensi degli altri a sviluppare eventi immunitari e a rifiutare il trapianto. Avevano anche maggiori probabilità di avere eventi cardiaci maggiori entro 10 anni dal trapianto e un aumento dello spessore massimo intimale dell’arteria coronaria, un indicatore di malattia coronarica.

La profilazione immunitaria di campioni di sangue ha mostrato che le persone con questi risultati mediocri tendevano ad avere un equilibrio alterato di due tipi di cellule T helper. La conta delle cellule Th2 è stata ridotta, mentre le cellule Th17, che provocano una risposta immunitaria infiammatoria particolarmente forte, sono state aumentate.

I ricercatori hanno scoperto che la proteina P2X7R controlla lo sviluppo delle cellule T helper in diversi tipi interagendo con un’altra proteina, NLRP3. Le mutazioni che hanno interrotto il P2X7R hanno distorto il sistema immunitario verso la produzione di un eccesso di cellule Th17 dopo un trapianto.

“I nostri dati suggeriscono che i portatori dell’allele mutante P2X7R possono avere un fragile sistema immunitario che è a rischio di sviluppare una” sindrome iper-Th17 “quando ricevono un trapianto o quando il loro sistema immunitario viene stimolato con altri mezzi, come infezioni, infiammazione o danno ai tessuti “, ha detto D’Addio. “Questo percorso può anche favorire lo sviluppo di disturbi immuno-mediati come il diabete autoimmune Tipo 1”.

Quando  P2X7R è  stato eliminato nei topi, i ricercatori hanno visto lo stesso schema dei pazienti con  mutazioni P2X7R  . Dopo trapianto di cuore, la produzione di cellule Th2 è stata ridotta e la produzione di cellule Th17 è stata aumentata, portando a rigetto precoce del trapianto.

Stimolando P2X7R in cellule T helper umane su piastra ha portato all’attivazione di NLRP3, il team ha rilevato. Normalmente, NLRP3 va al nucleo della cellula per stimolare la produzione di cellule Th2. Ma quando  P2X7R è  stato mutato, NLRP3 non ha potuto raggiungere il nucleo. Ciò ha ridotto il pool di cellule Th2 e portato ad un aumento delle cellule Th17.

Neutralizzando le cellule Th17 nei topi con un anticorpo che blocca IL-17, il segnale chimico (citochina) che produce, ripristinato la disfunzione P2X7R / NLRP3 quasi normale, la sopravvivenza del trapianto significativamente prolungata e l’evidenza ridotta della malattia coronarica post-trapianto. Il blocco di IL-17 ha anche ridotto Th17 “inclinazione” delle cellule T umane su piastra.

“Come abbiamo ora dimostrato che questo asse esiste, dobbiamo identificare quegli individui a rischio e stabilire un approccio terapeutico per neutralizzarlo”, ha detto Fiorina. “Il due percento di noi porta questa mutazione e può essere predisposto a sviluppare malattie immunitarie inattese.”

Saranno necessari ulteriori studi per determinare se la disfunzione dell’asse P2X7R / NLRP3 contribuisca a disordini immunitari nella popolazione generale.

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