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L’inibitore d’infiammazione somministrato direttamente ai reni inverte il corso della nefrite distruttiva

Utilizzando una versione artificiale di un anticorpo umano per somministrare direttamente un farmaco che inibisce un potente fattore di infiammazione, è possibile invertire il decorso della malattia che spesso porta all’insufficienza renale e alla dialisi, riferiscono gli investigatori. Nella foto: il dott. Michael Madaio (da sinistra), il capo tecnico del laboratorio e coautore Maggie McMenamin e il dott. Nino Kvirkvelia, il primo autore dello studio.

Utilizzando una versione artificiale di un anticorpo umano per somministrare direttamente un farmaco che inibisce un potente fattore di infiammazione, è possibile invertire un decorso della malattia che spesso porta all’insufficienza renale e alla dialisi, riferiscono gli investigatori.

I ricercatori inoltre hanno  scoperto che sono le centrali elettriche delle cellule renali, chiamate mitocondri, particolarmente colpite dall’infiammazione acuta o cronica chiamata nefrite e che, almeno nel loro modello animale e nelle colture cellulari, il trattamento ripristina la loro funzione.

Cose come una grave infezione o lesione, e malattie come l’ipertensione non controllata e il diabete, possono causare nefrite acuta o cronica, che colpisce entrambi i reni e il milione di unità filtranti in ciascuna. In particolare, quando è cronica, i pazienti spesso finiscono con insufficienza renale e poi alla dialisi.

“Ecco perché stiamo cercando di promuovere la guarigione”, afferma il dott. Michael P. Madaio, nefrologo e presidente del Dipartimento di Medicina presso il Medical College of Georgia presso l’Università di Augusta.

“Stiamo somministrando qualcosa al rene che riduce l’infiammazione e ripristina la funzione mitocondriale, stiamo aiutando i mitocondri ad essere un po’ più sani e le cellule renali a funzionare meglio”, dice Madaio, corrispondente autore dello studio sulla rivista Kidney International.

Per i loro studi, hanno usato un modello di nefrite immuno-mediata nei topi che si sviluppa rapidamente e progressivamente nell’arco di 7-10 giorni.

Ma pochi giorni dopo che la malattia è stata stabilita, quando hanno anche somministrato una singola dose dell’inibitore C-alfa della proteina chinasi – consegnata direttamente al rene tramite il loro anticorpo artificiale – quei topi invece hanno recuperato la funzionalità renale e sono sopravvissuti.

Studi paralleli hanno permesso agli investigatori di esaminare direttamente l’impatto sia della tossicità che del trattamento sulle cellule endoteliali che rivestono le unità filtranti, hanno anche mostrato che l’inibitore ha ridotto la morte delle celle e migliorato il recupero cellulare.

Un’analisi proteomica ha determinato che 157 proteine ??erano significativamente alterate dalla nefrite – regolata up- o down dalla malattia e ripristinata dal trattamento – e che erano i mitocondri, le centrali elettriche delle cellule, le più colpite.

Collettivamente, i loro studi mostrano il ruolo cruciale della proteina chinasi C-alfa nel danno causato dalla nefrite poiché forniscono alcune delle prime prove che l’inibizione – e il ripristino della funzione mitocondriale – potrebbero essere utili per invertire la malattia infiammatoria, dice Madaio.

Oggi la terapia per la nefrite include approcci come gli steroidi sistemici ad alte dosi per combattere l’infiammazione e i farmaci immunosoppressivi sistemici, come quelli assunti dai pazienti trapiantati. Gli effetti collaterali includono un aumento del rischio di infezioni, persino il cancro, ma Madaio è fiducioso che un approccio mirato, come quello che stanno sviluppando, possa meglio combattere il problema con meno effetti collaterali.

In questo momento stanno usando solo una piccola dose di tutto l’anticorpo umano, ma alla fine sperano di usare una versione fisicamente più piccola, non infiammatoria del loro anticorpo artificiale, chiamato minibody, per somministrare contemporaneamente più farmaci in grado di arrestare la malattia e proteggere i reni.

L’anticorpo monoclonale umano che stanno usando è bravo a trovare i reni perché prende di mira un collagene che è unico nel tessuto connettivo trovato nelle unità filtranti dei reni.

L’anticorpo viene prodotto in una rara malattia renale chiamata sindrome di Goodpasture, una condizione in rapida progressione, difficile da trattare che infiamma e cicatrizza i reni e può rapidamente distruggere gli organi. Il solito lavoro dell’anticorpo al suo solito livello sta effettivamente promuovendo l’infiammazione, ma gli investigatori in questo caso stanno approfittando della sua abilità nel raggiungere i reni per usarlo come meccanismo per il rilascio di farmaci che invece bloccano l’infiammazione.

Il gruppo di Madaio ha scoperto che il bersaglio naturale dell’antigene, è normalmente incamerato nei reni, tuttavia è altamente espresso durante l’infiammazione, che migliora ulteriormente il suo ruolo come sistema di consegna mirato in questo scenario, dice Madaio.

Mentre l’inibitore della C-alfa della proteina chinasi viene rilasciato chiaramente lavorato nei loro modelli animali e cellulari, gli investigatori stanno già esplorando altri farmaci per una potenziale consegna. Hanno riferito cinque anni fa sull’American Journal of Physiology-Renal Physiologyche la somministrazione di prostaglandina E2, una delle poche prostaglandine note per il suo effetto anti-infiammatorio, alle unità filtranti era efficace anche nel trattamento della nefrite, e i due farmaci sembrano avere percorsi di recupero simili.

Madaio pensa che l’approccio terapeutico mirato potrebbe un giorno anche funzionare bene per malattie renali comuni come la nefropatia diabetica, che può accompagnare il diabete di tipo 1 e 2 ed è la principale causa di malattia renale cronica e malattia renale allo stadio terminale.

La loro scoperta che i mitocondri svolgono un ruolo nella ripresa è di particolare interesse, dice Madaio. I mitocondri producono principalmente energia e le proteine ??all’interno di queste centrali elettriche più colpite dalla nefrite sono quelle associate all’uso di ossigeno per trasformare il cibo in combustibile e generare prodotti di scarto come l’anidride carbonica e l’acqua. Queste proteine ??essenziali erano sottoregolate dall’infiammazione dei reni e l’inibizione della proteina chinasi C-alfa ristabiliva la normale espressione.

Guardando le cellule endoteliali che allineano i milioni di unità di filtraggio dei reni, la tossina che ha prodotto nefriti nei topi ha anche colpito in modo drammatico le centrali cellulari, cambiando anche la loro forma, i cambiamenti che sono stati normalizzati con l’inibizione della C-alfa della protein chinasi.

L’utilizzo di un modello animale e di una coltura cellulare per i loro studi ha permesso di ottenere valutazioni dettagliate. “Usando l’approccio dell’intero animale, possiamo osservare sia l’infiammazione che il recupero mentre accadono, tuttavia possiamo approfondire più precisamente i meccanismi con la coltura di cellule renali”, dice Madaio. “Poi, quando estrai un meccanismo nella cellula, puoi tornare al modello animale per testare e vedere quanto è rilevante per la malattia.”

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health.

Per consultare lo studio pubblicato https: / / www. NCBI. NLM. NIH. gov / pubmed / 29731111 .

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