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La mancanza di “freni” del sistema immunitario aiuta a spiegare il diabete di tipo 1 nei topi

Le reazioni immunitarie di solito sono una buona cosa: il modo in cui il corpo elimina i batteri nocivi e altri agenti patogeni. Ma le persone si affidano anche a “freni” o punti di controllo molecolari per impedire ai sistemi immunitari di attaccare le proprie cellule e organi e causare la cosiddetta malattia autoimmune. Ora, lavorando con i topi, i ricercatori della Johns Hopkins hanno scoperto che nella forma di roditore con diabete di tipo 1, le specifiche cellule immunitarie non rispondono a una di queste molecole che fanno da checkpoint, lasciando che il sistema immunitario entri in overdrive e attacchi le cellule produttrici di insulina.

I risultati dello studio, pubblicato il 16 luglio su Frontiers in Immunology, si aggiungono a un crescente corpo di ricerca sui meccanismi autoimmuni alla base del diabete di tipo 1 e potenzialmente aprono a nuove terapie del sistema immunitario per il disturbo.

“Ciò che abbiamo dimostrato nei topi è un modo in cui una forte risposta infiammatoria può dirottare il sistema immunitario e portare verso malattie croniche”, afferma l’autore principale Giorgio Raimondi, M.Sc., Ph.D. , assistente professore di chirurgia plastica e ricostruttiva presso la Johns Hopkins University School of Medicine.

Secondo le stime, 1,25 milioni di persone negli Stati Uniti hanno il diabete di tipo 1, il quale viene diagnosticato più spesso nei bambini e nei giovani adulti e incorrono in più di 14 miliardi di dollari all’anno in spese mediche e perdita di reddito. In quelli con la malattia autoimmune, il pancreas perde la capacità di produrre insulina, necessaria all’organismo per controllare i livelli di zucchero nel sangue. La malattia viene trattata con una terapia insulinica permanente che deve essere calibrata e consegnata con precisione molte volte al giorno. I ricercatori ritengono che il diabete di tipo 1 sia causato da un’interazione di genetica e fattori scatenanti ambientali; prove recenti suggeriscono come le infezioni virali possono scatenare alcuni casi della malattia.

Raimondi e i suoi colleghi stavano studiando come il sistema immunitario possa causare problemi ai destinatari di trapianti di organi quando sono interessati a un gruppo di molecole chiamate interferoni di tipo I (TI-INF). Questi attivatori immunitari aiutano ad avviare una risposta immunitaria in presenza di virus, batteri o altri agenti patogeni e, se presenti, rendono molto più difficile il controllo del rigetto degli organi trapiantati. Precedenti studi hanno anche dimostrato che i livelli di TI-INF aumentano vertiginosamente in molti pazienti prima che sviluppino il diabete di tipo 1.

Raimondi si è chiesto se il ruolo di queste molecole nel diabete potesse insegnargli qualcosa sul rigetto del trapianto.

Per lo studio, il team ha utilizzato un ceppo di topi diabetici non obesi come modello per il diabete di tipo 1 e cellule isolate provenienti da tutti i corpi degli animali. Hanno trovato che i livelli di TI-IFN non erano più alti del normale ovunque, ma lo erano in tessuti specifici, i linfonodi dell’intestino.

Più attentamente esaminando le cellule del sistema immunitario isolate dai topi, hanno poi dimostrato che nei linfociti T – un sottotipo di globuli bianchi – gli alti livelli di TI-INF bloccano una molecola comune del checkpoint, chiamata interleuchina-10 (IL-10) e che applicare i freni per tenere sotto controllo il sistema immunitario.

“Il risultato è che queste cellule immunitarie sono molto meno reattive alla normale segnalazione di IL-10”, dice Raimondi.

Usando cellule raccolte dai topi, i ricercatori hanno scoperto che i livelli della proteina P-STAT3 che correlano con i livelli di IL-10 diminuiscono di circa la metà nei linfociti T dei topi diabetici non obesi. Inoltre, la risposta difettosa all’IL-10 non è stata vista solo nelle prime fasi della malattia o prima che si sviluppi il diabete, aggiunge Raimondi, ma ha continuato per almeno quattro mesi: la durata dello studio.

“Sembra che questo sia qualcosa che continua per tutta la vita degli animali, è un punto davvero importante quando iniziamo a pensare a come usarlo per sviluppare una terapia efficace per questa malattia”.

Quando Raimondi e i suoi colleghi hanno trattato i topi diabetici non comuni con un inibitore JAK – parte di una classe di farmaci che blocca la segnalazione di TI-INF e viene usato per trattare forme di psoriasi, colite ulcerosa e artrite reumatoide – i linfociti T hanno riacquistato la loro normale capacità di risposta a IL-10.

L’attuale studio non ha misurato se il ripristino della segnalazione IL-10 influenzava i livelli di insulina nei topi e Raimondi ha avvertito che è troppo presto per sapere se un farmaco simile potrebbe funzionare nelle persone, o se bloccando o lo facendolo parzialmente la proteina potrebbe essere dannoso

Ma dice che studi futuri mostreranno come bloccare TI-INF potrebbe essere usato per trattare il diabete.

“I nostri corpi devono essere in grado di rispondere agli interferoni di tipo I in una certa misura”, dice Raimondi. “Questo è un elemento fondamentale della capacità del nostro sistema immunitario di combattere le infezioni, quindi non dovremmo certamente bloccare tutti gli interferoni di tipo I nel corpo”.