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Malattie croniche guidate da disfunzione metabolica

Micrografia elettronica a trasmissione a falsi colori di un mitocondrio all’interno di una cellula. Credit: Thomas Deerinck, Centro nazionale per microscopia e ricerca di immagini, UC San Diego

Gran parte della moderna medicina occidentale si basa sul trattamento dei danni acuti e immediati, dalle lesioni fisiche alle infezioni, dalle fratture ossee e dal comune raffreddore al cuore e agli attacchi di asma.

Ma i progressi nel trattamento delle malattie croniche, in cui la causa del problema è spesso sconosciuta – e, infatti, potrebbe non essere più presente – è rimasta indietro. Condizioni croniche come il cancro, il diabete e le malattie cardiovascolari sfidano una facile spiegazione, per non parlare del rimedio. I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie stimano che oltre la metà degli adulti e un terzo dei bambini e degli adolescenti negli Stati Uniti convivono con almeno una malattia cronica. Le patologie croniche, secondo il National Institutes of Health, causano più della metà di tutti i decessi in tutto il pianeta.
In un nuovo articolo, disponibile online su Mitochondrion prima della pubblicazione, Robert K. Naviaux, MD, Ph.D., professore di medicina, pediatria e patologia all’Università della California, San Diego School of Medicine, afferma che la malattia cronica è essenzialmente la conseguenza del blocco del ciclo di guarigione naturale, in particolare da interruzioni a livello metabolico e cellulare.
“Il processo di guarigione è un circolo dinamico che inizia con il trauma e termina con il recupero: le caratteristiche molecolari di questo processo sono universali”, ha detto Naviaux, che dirige anche il Centro per le malattie mitocondriali e metaboliche all’Università di San Diego. “Le prove emergenti mostrano che la maggior parte delle malattie croniche sono causate dalla reazione biologica a una lesione, non dalla lesione iniziale o dall’agente della ferita, in quanto la malattia si verifica perché il corpo non è in grado di completare il processo di guarigione”.
Ad esempio, ha detto Naviaux, il melanoma, la forma più mortale di cancro della pelle, può essere causato dall’esposizione al sole verificatasi decenni prima, danneggiando il DNA che non è mai stato riparato. Disturbo da stress post-traumatico può divampare mesi o anni dopo che la lesione alla testa originale è guarita. Una commozione cerebrale sostenuta prima che una concussione precedente si sia completamente risolta, tipicamente si traduce in sintomi più gravi e in un recupero prolungato, anche se il secondo impatto è inferiore al primo.
“La disfunzione progressiva con lesioni ricorrenti dopo una guarigione incompleta si verifica in tutti i sistemi e organi, non solo nel cervello”, ha detto Naviaux. “La malattia cronica si verifica quando le cellule vengono catturate in un ciclo ripetitivo di recupero incompleto e reintegrazione, incapace di guarire completamente.Questa biologia è alla base di praticamente tutte le malattie croniche conosciute, inclusa la suscettibilità alle infezioni ricorrenti, malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, del cuore e dei reni, diabete tipo 1, asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva, demenza di Alzheimer, cancro e disturbi dello spettro autistico. ”

Pubblicità e progresso

Per oltre un decennio, Naviaux e colleghi hanno studiato e sviluppato una teoria basata sulla risposta al pericolo cellulare (CDR), una reazione cellulare naturale e universale a lesioni o stress. Nel nuovo documento, Naviaux descrive le caratteristiche metaboliche dei tre stadi del CDR che comprendono il ciclo di guarigione.
“Lo scopo del CDR è quello di aiutare a proteggere la cellula e far ripartire il processo di guarigione”, ha detto Naviaux, facendo essenzialmente in modo che la cellula indurisca le sue membrane, interrompa l’interazione con i vicini e si ritiri dentro di sé fino a quando il pericolo non è passato.
“Ma a volte il CDR si blocca: a livello molecolare, l’equilibrio cellulare viene alterato, impedendo il completamento del ciclo di guarigione e cambiando in modo permanente il modo in cui la cellula risponde al mondo. Quando accade, le cellule si comportano come se fossero ancora ferite o in imminente pericolo, anche se la causa originale della lesione o della minaccia è passata “.
L’anno scorso, Naviaux ha condotto un piccolo studio clinico randomizzato su 10 ragazzi con diagnosi di autismo, trattandoli con una singola dose di un farmaco vecchio di cento anni che inibisce l’adenosina trifosfato (ATP), una piccola molecola prodotta dai mitocondri cellulari che funge da avvertimento di pericolo. Quando la segnalazione anomala dell’ATP è stata messa a tacere, i ragazzi trattati nello studio hanno mostrato un miglioramento significativo della comunicazione e dei comportamenti sociali. Parlarono, fecero il contatto visivo e cessarono i movimenti ripetitivi. Ma i benefici erano transitori, sbiaditi e scomparivano quando il farmaco usciva dai loro sistemi. La squadra di Naviaux si sta preparando per una prova più ampia e più lunga nel 2019.
Nel suo nuovo documento, Naviaux descrive in dettaglio come, sulla base di prove crescenti, crede che la disfunzione metabolica sia causa di malattie croniche. La progressione attraverso il ciclo di guarigione, ha detto, è controllata dai mitocondri-organelli all’interno delle cellule più noti per la produzione della maggior parte delle cellule energetiche necessarie per sopravvivere e metabochine, molecole di segnalazione derivate dal metabolismo per regolare i recettori cellulari, tra cui più di 100 alla guarigione.
“Sono le anormalità nella segnalazione di metabokina che fanno sì che le normali fasi della risposta al pericolo cellulare persistano in modo anomalo, creando blocchi nel ciclo di guarigione”, ha detto Navaiux, che ha osservato la teoria del CDR e spiega anche perché alcune persone guariscono più rapidamente di altre e perché una malattia cronica apparentemente trattata con successo può ricadere. È una forma di “dipendenza” metabolica in cui la cellula di recupero diventa condizionata al suo stato alterato.
Naviaux suggerisce che la scienza potrebbe essere sul punto di scrivere un secondo libro di medicina, uno che si concentra sulla prevenzione delle malattie croniche e nuovi trattamenti per le stesse che può aiutare alcune persone a guarire completamente, dove i vecchi approcci hanno prodotto solo piccoli miglioramenti con sintomi persistenti per la vita.
“L’idea sarebbe quella di dirigere i trattamenti ai processi sottostanti che bloccano il ciclo di guarigione”, ha detto. “I nuovi trattamenti possono essere somministrati solo per un breve periodo di tempo per favorire la guarigione, non diversamente dall’applicare un cast per promuovere la guarigione di una gamba rotta.Quando il cast viene rimosso, l’arto è debole, ma nel tempo i muscoli si riprendono e l’osso quello che una volta era rotto potrebbe effettivamente essere più forte. ”
“Una volta identificati e rimossi i trigger di una lesione cronica e trattati i sintomi in atto, dobbiamo pensare a risolvere il problema sottostante della guarigione alterata, spostando l’attenzione dalle cause iniziali ai fattori metabolici e alle vie di segnalazione che mantengono la malattia cronica, possiamo trovare nuovi modi per non solo porre fine alla malattia cronica, ma prevenirla “.

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