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La tecnologia genetica fornisce informazioni più precise sulle cause del diabete

Immunofluorescenza a catena intera derivata da cellule staminali di origine aggregata per insulina (rosso), glucagone (verde) e DNA nucleare (blu).

La causa principale di tutte le forme di diabete è la disfunzione delle cellule beta del pancreas. Le cellule beta, presenti nelle isole pancreatiche, immagazzinano e rilasciano l’insulina. Decenni di ricerche con modelli animali e cellulari hanno ampliato le conoscenze sui meccanismi molecolari che causano la disfunzione delle cellule beta. La ricerca di dottorato di Diego Balboa svolta presso l’Università di Helsinki Finlandia offre ora un modello più preciso che impiega cellule staminali pluripotenti umane.

“Le cellule staminali pluripotenti umane costituiscono una fonte rinnovabile di cellule beta. Le beta-cellule derivate dalle cellule staminali possono essere generate mediante differenziazione diretta e utilizzate come modello per studiare lo sviluppo e la malattia delle cellule beta pancreatiche in vitro”, spiega Balboa.

Rispetto al nuovo metodo, i modelli animali e cellulari tradizionalmente usati presentano limitazioni che possono influenzare significativamente il modo in cui i risultati vengono tradotti in nuovi approcci per combattere il diabete negli esseri umani. Ad esempio, lo sviluppo e la fisiologia delle isole pancreatiche dei roditori differiscono da quelle degli umani, e le linee cellulari di roditori e di insulinoma umano non ricapitolano fedelmente la funzionalità delle cellule beta umane adulte.

Finora, il modello migliore è stato il donatore cadavere umano ove le isolette sono scarse e difficili da manipolare per alcuni esperimenti.

La ricerca di Balboa ha dimostrato che l’uso di cellule staminali pluripotenti umane come strumento per studiare i meccanismi monogenici della malattia del diabete.  Le cellule possono anche essere trapiantate in topi immunocompromessi, generando modelli umanizzati in cui la funzione delle cellule beta in vivo può essere valutata attentamente in un contesto sistemico.

“A tale scopo, sono stati generati protocolli di differenziazione delle cellule staminali pluripotenti umane migliorate con la linea delle cellule beta utilizzando gli approcci di coltura in sospensione 3-D”, dice Balboa.

Nella sua ricerca, Balboa ha anche stabilito nuove tecniche di modifica dei geni basate su CRISPR-Cas9 per modellare i casi di diabete monogenico.

“Utilizzando questi approcci, è stato scoperto che una mutazione attivante nel gene STAT3 causa diabete neonatale inducendo prematuramente l’endocrinogenesi del pancreas. In modo analogo, le mutazioni del gene INS che causano il misfolding della proinsulina sono risultate inefficaci nello sviluppo della proliferazione delle beta-cellule a causa dell’aumento dello stress del reticolo endoplasmatico. “

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