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Scoprire l’intera storia del diabete tipo 2

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Più di 400 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di diabete di tipo 2, una malattia caratterizzata da un aumento dei livelli di glucosio nel sangue, perché il normale modo di controllare il rilascio di insulina del corpo si rompe.
Ma l’insulina è solo una metà della storia di ciò che va storto nel diabete di tipo 2: il rilascio di un altro ormone chiamato glucagone, che ha un effetto opposto all’insulina, viene anche’esso interrotto nel diabete di tipo 2.

Ora uno studio condotto dal professor Patrik Rorsman del dipartimento di medicina di Radcliffe ha rilevato che l’esposizione a livelli elevati di glucosio per 48 ore cambia la secrezione del glucagone dal pancreas – ma potrebbe esserci un modo per invertire questi effetti e ripristinare la normalità.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell Metabolism , ha utilizzato topi geneticamente modificati per imitare i sintomi del diabete di tipo 2, nonché le cellule delle “isole pancreatiche”, donate da pazienti con diabete di tipo 2.

Celle uniche

Le cellule endocrine, come le alfa nelle isole pancreatiche, sono cellule eccitabili che possono generare impulsi elettrici (noti come potenziali d’azione), molto simili a cellule nel cervello. Le cellule alfa e altre cellule di isole pancreatiche utilizzano questi segnali elettrici per controllare il rilascio degli ormoni delle isole (che includono sia l’insulina che il glucagone). Studiando il comportamento elettrico delle cellule alfa, il gruppo di ricerca del professor Rorsman (con sede presso il Centro di Oxford per il diabete, l’endocrinologia e la medicina) spera di capire in che modo viene regolata la secrezione di glucagone.

“In realtà utilizziamo metodi di elettrofisiologia simili a quelli usati dai neuroscienziati per registrare da queste cellule”, ha detto il dottor Quan Zhang, uno dei coautori dello studio.

“Ci sono solo circa 1g di isole pancreatiche nel corpo e solo il 10% di queste sono cellule alfa, quindi è un processo piuttosto scrupoloso per trovarle e studiarle”, ha detto il professor Rorsman. “Il nostro gruppo si è davvero specializzato nello studio di tali cellule e probabilmente abbiamo studiato più di queste cellule rispetto a qualsiasi altro gruppo al mondo!”

Queste cellule alfa rilasciano un ormone chiamato glucagone, che aiuta il fegato a convertire il suo deposito di glicogeno in glucosio , che poi viene rilasciato nel flusso sanguigno. Il risultato è più glucosio nel sangue.
L’insulina, che viene rilasciata anche dal pancreas, ha l’effetto opposto: segnala al corpo di assorbire il glucosio dal flusso sanguigno, con conseguente riduzione del glucosio nel sangue.

Normalmente, alti livelli di glucosio si traducono in cellule beta pancreatiche che rilasciano insulina, in modo che i livelli di glucosio scendono e bassi livelli di glucosio determinando il rilascio di glucagone nelle cellule alfa pancreatiche, in modo che il glucosio salga.

“Ma questo delicato equilibrio viene completamente sconvolto dal diabete di tipo 2”, ha affermato il dottor Jakob Knudsen, il primo autore dello studio. “Nel diabete di tipo 2, alti livelli di glucosio stimolano invece le cellule alfa pancreatiche a rilasciare ancora più glucagone, il che rende i livelli di glucosio ancora più alti”.

Bloccare la cascata

Ma cosa sta veramente andando storto nelle cellule alfa per produrre questa strana risposta? Il team di ricerca ha studiato questo tenendo traccia di ciò che accade alle cellule alfa esposte ad alti livelli di glucosio, usando topi che sono stati allevati per avere cambiamenti simili a quelli sperimentati dai pazienti con diabete di tipo 2.

Il team ha confrontato ciò che accadeva nelle cellule alfa diabetiche rispetto alle cellule alfa normali e scoperto che l’esposizione a livelli elevati di glucosio per un minimo di 24 ore innescava una cascata complessa di processi cellulari che portava più sodio ad essere “spinto” nelle cellule alfa.

Questo ha abbassato il pH delle cellule, il che si traduce in una minore energia disponibile per la cellula. I livelli di energia più bassi cambiano l’attività di un canale sensibile all’energia nella membrana cellulare, e alla fine portano alla liberazione del glucagone andando a monte.

Ma in modo cruciale, i ricercatori sono stati in grado di invertire la secrezione di glucagone in entrambe le cellule e nei topi utilizzando un farmaco che ha bloccato troppo sodio dalle cellule alfa, bloccando così la catena di eventi che ha portato alla disregolazione del glucagone proprio all’inizio .

Alti livelli di glucosio lasciano un segno

Tuttavia, alti livelli di glucosio lasciavano ancora il segno: ratti diabetici in sovrappeso che avevano un intervento chirurgico di riduzione del peso bariatrico (simile all’uomo) o un trattamento farmacologico di successo tenevano ancora cambiamenti proteici nelle cellule alfa causate da alti livelli di glucosio, anche dopo il ritorno dei loro livelli di glucosio alla normalità. Inoltre, questi cambiamenti proteici non erano limitati al pancreas: i ricercatori hanno trovato mutamenti simili nelle cellule cardiache e renali nei topi diabetici, anche quando i loro livelli di glucosio erano tornati alla normalità.

“Stiamo ancora comprendendo la complessa interazione che porta al diabete, ma speriamo che i farmaci che inibiscono questi cambiamenti proteici possano diventare un modo per curare la malattia”, ha detto il professor Rorsman. “In effetti, sappiamo già che alcuni farmaci che inibiscono il” trasportatore “attraverso il quale il sodio entra nelle cellule alfa hanno avuto un effetto positivo sul diabete negli animali – pensiamo ora di sapere il perché.”

“È affascinante che qualcosa con una massa così piccola come le cellule alfa possa avere un così grande impatto sulla salute umana”, ha detto il dott. Knudsen. “Pensiamo che comprendere la regolazione di queste cellule sia in individui sani che diabetici migliorerà la nostra comprensione del diabete e fornire nuove vie di trattamento per questa popolazione di pazienti in crescita “.