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Le mutazioni proteiche dell’intestino proteggono dai picchi nel glucosio

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Perché, nonostante si consuma lo stesso numero di calorie, sodio e zucchero, alcune persone affrontano un rischio minimo di diabete o obesità mentre altre sono a più alto rischio? Un nuovo studio condotto dagli investigatori del Brigham and Women’s Hospital ha scoperto mutazioni in un gene che sembra contribuire a guidare questa differenza. Gli individui con una specifica variante in un gene noto come SGLT1, che si traduce in una ridotta captazione degli zuccheri nell’intestino, hanno una minore incidenza di obesità, diabete, morte e insufficienza cardiaca, suggerendo che l’SGLT1 possa costituire un promettente bersaglio terapeutico per la malattia metabolica. I risultati del team sono stati recentemente pubblicati sul Journal of the American College of Cardiology .

“Queste mutazioni SGLT1 non sono state caratterizzate nella popolazione generale prima”, ha detto il primo autore Sara Seidelmann, MD, Ph.D., che ha svolto questo lavoro come ricercatore clinico presso la Divisione di Medicina Cardiovascolare del Brigham, lavorando con l’autore senior Scott Solomon, MD, professore di medicina e Edward D. Frohlich, illustre presidente della Brigham. “Siamo stati in grado di valutare l’associazione delle mutazioni genetiche in SGLT1 con l’aumento della glicemia che si verifica in risposta al glucosio nella dieta in diverse grandi fasce della popolazione”.

I carboidrati che entrano nel corpo vengono scomposti nell’intestino tenue in pezzi più piccoli, come il glucosio, e assorbiti nei tessuti corporei. La proteina sodio / glucosio co-trasportatore-1 (SGLT1) svolge un ruolo fondamentale nel trasporto del glucosio in questi tessuti. Un altro membro della famiglia SGLT-SGLT2-è l’obiettivo di una classe di farmaci per il diabete noti come inibitori di SGLT2. I ricercatori ritengono che mentre gli inibitori di SGLT2 impediscono la ri-assunzione di glucosio nei reni, l’inibizione di SGLT1 potrebbe ridurre l’assorbimento di glucosio alla fonte, mentre l’ intestino tenue  riduce il carico di carboidrati dopo un pasto abbondante.

Alcune mutazioni SGLT1 rendono la proteina disfunzionale, il che può causare malassorbimento di nutrienti e persino la morte nei neonati, tuttavia altre mutazioni, come quelle rilevate dai ricercatori BWH, modificano solo leggermente la funzione della proteina e non hanno esiti così devastanti. Per esaminare gli effetti di quest’ultimo tipo di mutazioni, il team di ricerca ha utilizzato il sequenziamento dell’intero esoma per identificare il codice genetico unico di 5.687 partecipanti allo studio ARIC (rischio di aterosclerosi nelle comunità), un’analisi longitudinale continua dei partecipanti da quattro stati degli Stati Uniti. Oltre all’analisi genetica, questi partecipanti hanno anche subito un test di tolleranza al glucosio orale, in cui sono stati forniti una bevanda zuccherata e quindi i loro livelli di glucosio nel sangue venivano testati due ore più tardi. I risultati del test del glucosio sono stati quindi correlati alle variazioni genetiche in SGLT1.

È stata eseguita un’analisi di validazione esterna per studiare l’effetto delle varianti di SGLT1 sui livelli di zucchero nel sangue dopo la prova orale di glucosio in un campione di popolazione europea-finlandese e un’analisi di replicazione è stata eseguita in partecipanti afroamericani consentendo una rappresentazione eterogenea. I ricercatori hanno anche eseguito un’analisi di randomizzazione mendeliana per esplorare gli effetti a lungo termine dell’abbassamento dell’assorbimento di zucchero attraverso queste mutazioni sulle malattie metaboliche e cardiovascolari. Questo tipo di analisi consente ai ricercatori di stimare l’effetto di un dato glucosio variabile post-pasto in questo caso, senza condurre uno studio aggiuntivo.

I ricercatori hanno scoperto che il 16% dei partecipanti europei-americani e il 7,5% dei partecipanti afroamericani portava una mutazione SGLT1. Quelli con una mutazione sono stati protetti dai picchi dei livelli di glucosio nel sangue dopo l’ingestione di zuccheri, nonostante si fosse ingerito un numero equivalente di calorie rispetto ad altri. L’analisi di randomizzazione mendeliana ha anche dimostrato che queste persone avevano un rischio inferiore per l’obesità e meno casi di diabete mellito, morte e insufficienza cardiaca più tardi nella vita.

“Oltre a confermare l’importante ruolo di SGLT1 nella digestione degli zuccheri dietetici, questo lavoro presenta nuove potenziali opportunità per terapie”, ha affermato Salomon. “Il recettore SGLT-1 potrebbe essere un potenziale bersaglio terapeutico per la malattia cardiometabolica e suggerire che lo sviluppo di farmaci che inibiscono selettivamente SGLT-1 potrebbero essere di beneficio in alcuni individui ad alto rischio “. Tuttavia, Solomon e Seidelmann avvertono che lo sviluppo di tali farmaci richiede molti anni e sarebbero necessari studi clinici per determinarne la sicurezza e l’efficacia.

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