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Il prossimo passo verso la terapia sostitutiva nel diabete di tipo 1

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Analisi a singola cellula di cellule progenitrici pancreatiche derivate da cellule staminali: la placcatura sulla fibronectina determina un destino del condotto a causa dell’aumento delle forze meccaniche. Credito: DanStem

Gli scienziati hanno scoperto i segnali che determinano il destino delle cellule immature nel pancreas. La ricerca mostra che sono molto mobili e il destino è fortemente influenzato dal loro ambiente immediato. Questa svolta per la ricerca, pubblicata oggi sulla rivista Nature, faciliterà la produzione di cellule di isole pancreatiche da cellule staminali per combattere il diabete di tipo 1. Il Prof. Dr. Henrik Semb, che ha diretto lo studio, si è recentemente unito all’Helmholtz Zentrum München.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune che distrugge le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas. Gli attuali approcci per terapie sostitutive mirano a generare cellule beta produttrici di insulina da cellule staminali pluripotenti umane . Fino ad ora, l’ingegneria di cellule specializzate da cellule staminali pluripotenti si basava in gran parte sulla conoscenza empirica di ciò che funziona. “Siamo ora in grado di mappare il segnale che determina se le cellule progenitrici pancreatiche diventeranno endocrine, come le cellule beta o le cellule del dotto che producono insulina”, afferma il Prof. Dr. Henrik Semb. Egli è direttore dell’Istituto di ricerca sulle cellule staminali traslazionali di Helmholtz Zentrum München, nonché professore e direttore esecutivo del Centro della fondazione Novo Nordisk per la biologia delle cellule staminali (DanStem) presso l’Università di Copenaghen.
“Le cellule sono analoghe ai flipper, il cui punteggio finale si basa sulla somma degli incontri pin, che si muovono costantemente all’interno del pancreas in via di sviluppo, portando a frequenti cambiamenti ambientali.Vediamo che l’esposizione a specifiche componenti della matrice extracellulare determina il destino finale delle cellule “, spiega Semb.

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Immagine di un germoglio pancreatico embrionale coltivato ex vivo: il trattamento con l’inibitore YAP Verteporfin ha portato a una maggiore differenziazione endocrina (rosso e verde). Credito: DanStem

La matrice determina il destino

Le cellule progenitrici sono simili alle cellule staminali in quanto possono auto-rinnovarsi e differenziarsi in tipi di cellule mature. Tuttavia, la loro capacità di auto-rinnovamento è generalmente limitata rispetto a quella delle cellule staminali. Il comportamento dinamico dei progenitori durante la formazione degli organi li rende difficili da studiare. Per superare questo ostacolo, lo scienziato ha seminato progenitori derivati da cellule staminali umane su vetrini micropatternati con diverse proteine della matrice. Utilizzando questo approccio, i ricercatori potrebbero studiare come ogni progenitore, senza l’influenza delle cellule vicine, reagisce all’ambiente circostante. “Questo ci ha permesso di scoprire qualcosa di molto sorprendente: la nostra indagine ha rivelato che le interazioni con diversi componenti della matrice extracellulare cambiano lo stato di forza meccanica all’interno del progenitore, che derivano dalle interazioni tra la matrice extracellulare, questa si trova all’esterno della cellula, e il citoscheletro di actina è all’interno della cellula. ”

Le cellule endocrine pancreatiche comprendono tutte le cellule produttrici di ormoni, come le beta cellule d’insulina e le cellule alfa che producono glucagone, all’interno dell’isolotto di Langerhans, mentre le cellule del dotto sono cellule epiteliali che rivestono i dotti del pancreas. “Gli esperimenti dimostrano che l’esposizione alla laminina della matrice extracellulare istruisce le cellule progenitrici verso un destino endocrino riducendo le forze meccaniche all’interno delle cellule, viceversa, l’esposizione alla fibronectina determina un destino del condotto a causa dell’aumento delle forze meccaniche”.

Henrik Semb explaining the signals that determine the fate of immature cells in the pancreas from Helmholtz Zentrum München on Vimeo.

Il meccanismo facilita lo sfruttamento

Attraverso le analisi dettagliate dei due primi autori di DanStem Drs. Anant Mamidi e Christy Prawiro i ricercatori hanno quindi scoperto i dettagli molecolari della rispettiva via di segnalazione ed erano persino in grado di validare la rilevanza fisiologica in vivo durante lo sviluppo del pancreas. “Ora possiamo sostituire un numero significativo di sostanze derivate empiricamente, la cui modalità di azione negli attuali protocolli di differenziazione allo stato dell’arte è in gran parte sconosciuta, con piccoli inibitori di molecole che prendono di mira componenti specifici della nuova via di segnalazione meccanica identificata”, spiega Henrik Semb .
Con questa nuova strategia, le cellule beta produttrici di insulina possono ora essere prodotte in modo più economico e robusto da cellule staminali pluripotenti umane per trattamenti futuri contro il diabete. “La nostra scoperta apre nuovi orizzonti perché spiega come le cellule progenitrici multipotenti maturano in diversi tipi di cellule durante la formazione di organi”, afferma Semb. “Ci fornisce anche gli strumenti per ricreare i processi in laboratorio, per ingegnerizzare più precisamente le cellule che sono perse o danneggiate in gravi malattie, come il diabete di tipo 1 e le malattie neurodegenerative, per future terapie di sostituzione cellulare”.