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Il “magico proiettile” – Gli scienziati del Salk scoprono gli effetti sulla steatosi epatica della proteina metabolica AMPK

Un nuovo modello consente agli scienziati di attivare l’enzima AMPK che promuove la salute in qualsiasi momento e in qualsiasi tessuto.

La proteina metabolica AMPK è stata descritta come una sorta di proiettile magico per la salute. Studi su modelli animali hanno dimostrato come i composti che attivano la proteina hanno effetti benefici sulla salute per invertire il diabete tipo 2, migliorare la salute cardiovascolare, trattare la malattia mitocondriale – anche estendere la durata della vita. Tuttavia, la quantità di effetti di questi composti può essere completamente attribuita all’AMPK rispetto ad altri potenziali bersagli è sconosciuta.

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Ora, i ricercatori di Salk hanno sviluppato un nuovo sistema che consente loro di studiare in modo più dettagliato che mai esattamente come, dove e quando AMPK svolge le sue funzioni molecolari e terapeutiche. Nel documento, pubblicato il 2 gennaio 2019 nella rivista Cell Reports, il team del Salk utilizza il nuovo modello per attivare AMPK nel fegato dei topi adulti con malattia del fegato grasso.

“Questo modello ci consentirà di rispondere alle domande a cui gli scienziati non potevano rispondere prima”, afferma il Professore del Salk e il direttore del Centro per la ricerca sul cancro, Reuben Shaw, che ha guidato il nuovo lavoro. “Ci dà davvero un nuovo modo di definire i benefici per la salute di questo specifico enzima in un’ampia varietà di malattie”.

La chinasi della proteina attivata da AMP, o AMPK, è nota come regolatore principale del metabolismo. Le cellule attivano l’AMPK quando stanno per esaurirsi e l’AMPK viene attivata nei tessuti di tutto il corpo dopo l’esercizio o durante la riduzione delle calorie. In risposta, AMPK altera l’attività di molti altri geni e proteine, contribuendo a mantenere le cellule vive e funzionanti anche quando sono a corto di carburante. In diversi tessuti in tutto il corpo e in diversi punti temporali durante lo sviluppo, l’AMPK probabilmente ha effetti diversi. Fino ad ora, l’unico modo per studiare l’impatto specifico dell’attività geneticamente crescente di AMPK era di cambiare la sua attività in un organismo per tutta la sua vita, a partire dall’embriogenesi.

“Quando AMPK è sovra attivato fin dall’inizio dell’embriogenesi, non sappiamo quali effetti abbia sul normale sviluppo”, afferma Daniel Garcia, un ricercatore senior presso Salk e primo autore del nuovo lavoro.

Così Garcia, Shaw e i loro colleghi hanno permesso a un topo di avere una versione speciale di AMPK che consente ai ricercatori di attivare il gene nutrendo il il roditore adulto con un antibiotico.

“Il modello che abbiamo sviluppato è molto più simile a quello che vedresti in clinica se scegli come bersaglio l’AMPK con farmaci”, afferma Garcia.

Inoltre, mediante la doppia ingegnerizzazione del gene AMPK inducibile nei topi, i ricercatori possono anche controllare dove nel corpo avviene questa attivazione AMPK – ovunque, o semplicemente nel tessuto o un tessuto selezionato.

Per testare l’utilità del nuovo modello, i ricercatori hanno sviluppato topi che potevano avere AMPK attivato nel fegato. Quindi, hanno alimentato un sottoinsieme di queste diete ad alto contenuto di grassi che portano all’obesità indotta dalla dieta e ad un eccesso di accumulo di grassi nel fegato. Questa condizione è equivalente alla malattia del fegato grasso non alcolico (NAFLD) negli esseri umani, alias steayosi epatica, la principale forma di malattia epatica cronica negli adulti americani.

In entrambi i topi con e senza NAFLD, i livelli di grassi nel fegato sono diminuiti quando è stato attivato AMPK – la nuova produzione di grassi è stata rallentata e i grassi esistenti sono stati metabolizzati. Inoltre, quando AMPK è stato attivato nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, i roditori erano protetti contro l’aumento di peso e obesità e hanno avuto meno segni di infiammazione del fegato.

“Questo documento conferma che AMPK è un buon obiettivo per il trattamento di NAFLD”, afferma Garcia. “È un’ulteriore conferma che gli attivatori AMPK dovrebbero essere testati clinicamente.”

Oltre agli effetti sul grasso del fegato, l’attivazione dell’AMPK – anche se limitata al fegato – ha anche ridotto i livelli di grassi in altre parti del corpo, suggerendo che gli ormoni rilasciati dal fegato nel resto del corpo sono stati colpiti.

“Questi risultati indicano che l’AMPK potrebbe potenzialmente essere un trattamento potente per una serie di malattie negli esseri umani”, dice Shaw.

I ricercatori hanno in programma di studiare l’attivazione di AMPK in una pletora di altri tessuti, inclusi i muscoli, in cui gli scienziati hanno ipotizzato che l’AMPK potrebbe avere un effetto positivo.

“Ci sono domande più ampie oltre la NAFLD per chiedere se l’attivazione genetica di AMPK nell’esercizio dei muscoli mimici e se l’attivazione di questa proteina più avanti nella vita di un organismo possa promuovere la durata della vita”, dice Shaw.

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Altri ricercatori dello studio erano Kristina Hellberg, Amandine Chaix, Sebastien Herzig, Terry Lin, Maxim Shokhirev, Antonio Pinto, Debbie Ross, Alan Saghatelian e Satchidananda Panda del Salk Institute; Martina Wallace, Mehmet Badur e Christian Metallo dell’Università della California a San Diego; e Lukas Dow di Weill Cornell Medicine.

Il lavoro e i ricercatori coinvolti sono stati supportati da borse del National Institutes of Health, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, l’American Cancer Society, il Glenn Center for Aging Research, l’American Heart Association e Philippe Foundation Inc.

Informazioni sull’Istituto Salk per gli studi biologici:

Ogni cura ha un punto di partenza. Il Salk Institute incarna la missione di Jonas Salk di osare di trasformare i sogni in realtà. I suoi scienziati di fama internazionale e pluripremiati esplorano le basi stesse della vita, alla ricerca di nuove conoscenze in neuroscienze, genetica, immunologia, biologia vegetale e altro ancora. L’Istituto è un’organizzazione indipendente senza scopo di lucro e punto di riferimento architettonico: piccolo per scelta, intimo per natura e senza paura di fronte a qualsiasi sfida. Che si tratti di cancro o di Alzheimer, invecchiamento o diabete, Salk è dove iniziano le cure. Ulteriori informazioni su: salk.edu .

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