Ricerca

L’epidemia di malattie autoimmuni spinge i ricercatori verso una nuova direzione

Cellule beta fatte da cellule staminali, come visto al microscopio. Credito: laboratorio Melton

Il sistema immunitario normalmente difende il corpo da qualsiasi cosa, dai virus microscopici ai vermi parassiti lunghi un metro. Ma a volte, mette gli occhi sull’obiettivo sbagliato: le cellule del corpo.

I problemi di autoimmunità causano molte malattie diverse, a seconda di quali cellule sono mirate. Nel diabete di tipo 1, sono le cellule beta. Le cellule beta si trovano nel pancreas e producono insulina, la molecola necessaria per convertire il cibo in energia. Senza di essa, i pazienti devono monitorare il loro sangue e farsi l’iniezione di insulina più volte al giorno.

Gli scienziati dell’Harvard Stem Cell Institute (HSCI) vogliono sviluppare un trattamento migliore: trapiantare cellule beta sane cresciute in laboratorio nei pazienti. Avendo capito la prima parte del processo, ora stanno cercando di capire come proteggere le nuove cellule trapiantate dall’attacco autoimmune.

Epidemia autoimmune

Arlene Sharpe è il professore di patologia comparata di George Fabyan presso la Harvard Medical School. Ha detto che negli ultimi 30 anni le malattie autoimmuni sono diventate quasi epidemiche.

“Stanno aumentando di frequenza e si verificano prima nella vita, e non capiamo perché”, ha detto. “C’è un enorme bisogno di capire le cause di queste malattie e come trattarle”.

Sharpe ha detto che nel caso del diabete di tipo 1, l’utilizzo di cellule staminali proprie del paziente – che hanno la capacità di diventare molti tipi di cellule – è una terapia promettente. Incoraggiando le cellule staminali a diventare cellule beta in laboratorio, i ricercatori possono dare ai pazienti la loro fonte di insulina.

“Una delle sfide ora è essere in grado di fornire queste cellule in modo tale che il corpo le tolleri”, ha detto Sharpe. “Sta portando a un campo completamente nuovo l’immunologia: l’immunologia rigenerativa.”

Proteggere la cellula beta

Il co-regista di HSCI Douglas Melton, che ha scoperto come realizzare cellule beta da cellule staminali nel 2014, sta ora dedicando la sua attenzione al problema dell’immunità. Ha detto che gli scienziati continuano a non capire esattamente come il sistema immunitario attacca le cellule beta.

“Abbiamo deciso di proteggere la cellula beta senza conoscere tutti i diversi modi in cui il sistema immunitario sta tentando di ucciderle. Vogliamo modificare geneticamente la cellula beta per renderla invisibile al sistema immunitario”, ha detto Melton, che è Professore universitario di Xander nel dipartimento di Harvard di cellule staminali e biologia rigenerativa.

Uno degli approcci di Melton consiste nel prendere molecole che sono già note per proteggere le cellule dal sistema immunitario in determinate situazioni e aggiungerle alle cellule beta. La gravidanza è un esempio familiare. Il sistema immunitario di una donna incinta non attacca il feto, anche se metà dei geni del feto provengono dal padre e sono estranei a lei. Il feto sopravvive perché esprime molecole protettive. Le cellule tumorali sopravvivono per una ragione simile. Esprimono molecole che consentono loro di eludere il rilevamento da parte del sistema immunitario.

Alla ricerca di nuovi geni

Il laboratorio Melton sta anche cercando modi completamente nuovi di proteggere le cellule beta, usando un esperimento chiamato schermo genetico.

“Quando coltiviamo le cellule per trapiantarle in una persona, ne crescono molte: circa 500 milioni”, ha detto Melton. “Abbiamo rimosso un gene alla volta da ogni cellula, dato che ci sono solo 20.000 geni, potremmo farlo facilmente con 500 milioni di cellule”.

La maggior parte delle cellule mutate verrebbe uccisa dal sistema immunitario del paziente.

“Ma non sarebbe fantastico se ci fosse qualche mutazione che dice al sistema immunitario: ‘Non puoi vedermi – lasciami in pace!'”, Ha detto.

Nayara Leite, ricercatrice nel laboratorio di Melton, detiene un capsula di Petri con 500 milioni di cellule beta. Credito: Jessica Lau / HSCI

Test dei geni

Nayara Leite è una ricercatrice postdottorato nel laboratorio di Melton. Sta sviluppando un metodo per verificare se una qualsiasi di queste modifiche genetiche protegge le cellule beta dagli attacchi immunitari.

Leite utilizza il sangue donato da pazienti con diabete di tipo 1 per due scopi: isolare le cellule immunitarie e produrre cellule beta derivate da cellule staminali.

Mettendo insieme queste cellule abbinate al donatore in una capsula di Petri, si aspetta che le cellule immunitarie reagiscano e uccidano le cellule beta, a meno che le cellule beta non contengano una modificazione genetica protettiva.

“Per il diabete di tipo 1, le principali cellule immunitarie autoreattive saranno vicine al pancreas, quindi la frequenza di queste cellule è molto bassa nel sangue”, ha detto Leite. “All’inizio era molto difficile ottenere una reazione, perché lì non avevi quasi niente.”

Leite sta continuando a perfezionare il metodo. Sta anche iniziando a modificare geneticamente le cellule beta dei pazienti, concentrandosi sui geni identificati da Stephan Kissler e Peng Yi, che collaborano con il laboratorio Melton.

Uno sparo nel buio

Kissler è un professore assistente di Harvard con sede presso il Joslin Diabetes Centre. Lui e Yi – entrambi membri della facoltà di affiliazione di HSCI – hanno completato uno schermo genetico simile a quello che sta progettando Melton, usando un sistema sperimentale sui topi.

“Abbiamo preso un approccio che è stato un po ‘un colpo nel buio”, ha detto Kissler. I ricercatori hanno mutato le cellule beta, finendo con una miscela di milioni di cellule che portavano mutazioni diverse in ogni possibile gene.

“Abbiamo inserito le cellule in un topo diabetico, e poi abbiamo solo aspettato”, ha detto Kissler. “Il sistema immunitario ha eliminato le cellule beta come fa normalmente e dopo due mesi siamo tornati indietro e abbiamo trovato un piccolo numero di cellule che erano ancora lì”.

Le cellule beta protette presentavano mutazioni in una dozzina di geni diversi. Negli esperimenti con il topo di follow-up che confrontavano direttamente le cellule beta regolari e modificate, la maggior parte delle mutazioni genetiche è stata messa in evidenza.

“Le beta cellule regolari che non sono protette con la mutazione sono sparite in pochi giorni, e le cellule beta con la mutazione si muovono r agiscono per settimane”, ha detto Kissler.

Prossimi passi

Kissler ha detto che nessuno dei geni protettivi identificati da lui e Yi erano scelte ovvie, quindi stanno studiando i meccanismi di come questi geni sono coinvolti nell’autoimmunità. Kissler e Yi stanno anche collaborando con il laboratorio Melton per testare le modifiche genetiche in un sistema sperimentale di cellule umane.

“I nostri due migliori geni candidati sono associati al diabete nelle persone, e siamo molto eccitati perché questo fornisce rilevanza per le malattie umane”, ha detto Kissler. “Questo ci dà molta speranza che se dovessimo fare questo nelle celluleumane , potremmo ottenere effetti simili”.

Oltre a proteggere semplicemente le cellule beta, Kissler e Yi vogliono capire di più sul diabete di tipo 1 e sul perché si verifichi l’autoimmunità.

“Forse possiamo imparare dai nostri esperimenti più sulla malattia stessa – forse possiamo tornare indietro a come tutto inizia in primo luogo”, ha detto Kissler.

Categorie:Ricerca

Con tag:,