I ricercatori della UC San Francisco hanno trasformato per la prima volta cellule staminali umane in cellule mature produttrici di insulina, un importante passo avanti nello sforzo di sviluppare una cura per il diabete di tipo 1 (T1).
Sostituire queste cellule, che si perdono nei pazienti con diabete T1 , è stato a lungo un sogno della medicina rigenerativa, ma fino ad ora gli scienziati non erano stati in grado di capire come produrre cellule in un piatto di laboratorio che funzionano come fanno negli adulti sani .
“Ora possiamo generare cellule che producono insulina che sembrano agire molto come le cellule beta pancreatiche che tu e io abbiamo nel nostro corpo.Questo è un passo fondamentale verso il nostro obiettivo di creare cellule che potrebbero essere trapiantate in pazienti con diabete”, ha detto Matthias Hebrok, Ph.D., Hurlbut-Johnson Distinguished Professor in Diabetes Research presso UCSF e direttore del Centro di diabete UCSF. Hebrok è stato autore senior del nuovo studio, pubblicato il 1 febbraio 2019 in Nature Cell Biology.
Il diabete T1 è una malattia autoimmune che distrugge le cellule beta produttrici di insulina del pancreas, tipicamente durante l’infanzia. Senza la capacità dell’insulina di regolare i livelli di glucosio nel sangue, i picchi di zucchero nel sangue possono causare gravi danni agli organi e alla fine la morte. La condizione può essere gestita facendo iniezioni regolari di insulina con i pasti, ma le persone con diabete di tipo 1 hanno ancora spesso gravi conseguenze sulla salute come insufficienza renale, malattie cardiache e ictus.
I pazienti che affrontano complicazioni potenzialmente letali della loro malattia possono essere eleggibili per un trapianto di pancreas da un donatore deceduto, ma questi sono rari e il tempo di attesa è lungo: dei circa 1,5 milioni di persone che vivono con il diabete di tipo 1 negli Stati Uniti, solo circa 1000 ottengono trapianti di pancreas in un dato anno. La procedura è anche rischiosa: i riceventi devono assumere farmaci immunosoppressori per tutta la vita e molti dei trapianti finiscono per fallire per un motivo o per l’altro. I trapianti di sole “isole” pancreatiche – gruppi di cellule contenenti cellule beta sane – sono attualmente in sperimentazione clinica, ma si basano ancora su pancreas di donatori deceduti.
Ecco perché Hebrok e altri ricercatori sul diabete hanno sperato a lungo di utilizzare cellule staminali per far crescere cellule beta sane in laboratorio che potrebbero essere trapiantate in pazienti senza la necessità di attendere un trapianto di pancreas o isolotto. Ma per anni, gli scienziati non sono stati in grado di capire come programmare le cellule staminali in cellule beta completamente mature.
“Le cellule che noi e gli altri stavano producendo si sono bloccate in uno stadio immaturo in cui non erano in grado di rispondere adeguatamente al glucosio nel sangue e secernono insulina in modo appropriato, ed è stato un grosso collo di bottiglia per il risultato sul campo”, ha detto Hebrok.
Nel nuovo studio, Hebrok e colleghi, guidati dal collega postdottorato Gopika Nair, Ph.D., hanno capito che la chiave per far maturare completamente le cellule beta sviluppate in laboratorio risiede in un aspetto trascurato dello sviluppo delle cellule beta – il processo fisico mediante il quale le cellule si separano dal resto del pancreas e formano le cosiddette isolette di Langerhans.
“Un principio chiave in biologia è che la forma segue la funzione, così abbiamo ragionato che la formazione di isole potesse essere un processo importante affinché le cellule beta maturassero correttamente”, ha detto Nair.
Quando i ricercatori hanno replicato tale processo in laboratorio, separando artificialmente le cellule staminali pancreatiche parzialmente differenziate e riformandole in cluster di tipo isolotto, lo sviluppo delle cellule è improvvisamente balzato in avanti. Le cellule beta non solo iniziarono a rispondere allo zucchero nel sangue più come cellule produttrici di insulina mature, ma l’intero “vicinato” dell’isolotto, comprese le cellule alfa e delta meno conosciute, si sviluppavano in modi che non erano mai stati visti in un impostazione di laboratorio.
I ricercatori hanno poi trapiantato questi “isolotti” cresciuti in laboratorio in topi sani e scoperto che erano funzionali in pochi giorni – producendo insulina in risposta allo zucchero nel sangue proprio come le isole stesse degli animali.
In collaborazione con bioingegneri, genetisti e altri colleghi dell’UCSF, il team di Hebrok sta già lavorando per spostare le terapie rigenerative dal sogno alla realtà, ad esempio utilizzando il gene CRISPR per rendere queste cellule trapiantabili in pazienti senza bisogno di farmaci immunosoppressori, oppure sottoponendo a screening i farmaci che potrebbero ripristinare la corretta funzione delle isole nei pazienti con diabete T1 proteggendo ed espandendo le loro poche cellule beta restanti per riavviare la produzione di insulina pancreatica.
“Le attuali terapie come le iniezioni di insulina trattano solo i sintomi della malattia”, ha detto Nair. “Il nostro lavoro punta a diverse eccitanti strade per trovare finalmente una cura.”
“Siamo finalmente in grado di andare avanti su una serie di diversi fronti che prima ci erano state chiuse”, ha aggiunto Hebrok. “Le possibilità sembrano infinite.”