Ricerca

Malattia cellulare legata all’insorgenza del diabete di tipo 1

Nel “cambio di paradigma” in questo campo, il farmaco libera cellule insulino-produttrici di insulina, prevenendo il diabete precoce nei topi.

Uno studio dell’Università di San Francisco sul tessuto pancreatico umano e del topo suggerisce una nuova storia sulla genesi del diabete di tipo 1 (T1). I risultati ribaltano le attuali ipotesi sulle cause della malattia e dimostrano una promettente nuova strategia preventiva che riduce drasticamente il rischio di malattia negli animali da laboratorio.

Pubblicità e progresso

Il diabete T1 è una malattia autoimmune che di solito inizia nell’infanzia o nell’adolescenza e generalmente è attribuita al sistema immunitario che attacca erroneamente le cellule beta produttrici di insulina del pancreas. Gli scienziati non capiscono ancora cosa scateni questa risposta autoimmune e finora i tentativi di sviluppare terapie per proteggere o ripristinare le cellule beta non hanno avuto successo.

Ora, in uno studio pubblicato il 21 febbraio 2019 sul Cell Metabolism, il professor Anil Bhushan, PhD, e il suo team di diabetologia UCSF mostrano che le stesse cellule beta pancreatiche possono svolgere un ruolo molto più attivo nel diabete T1 rispetto a quanto precedentemente apprezzato, aprendo la porta a una strada totalmente nuova per la terapia.

Bhushan, che ha studiato a lungo la biologia delle cellule beta pancreatiche, ha detto che non è mai stato completamente soddisfatto del modello dominante delle origini del diabete di tipo 1: “Perché il sistema immunitario attacca solo quelle cellule, lasciando le cellule vicine di altri tipi intatti? “

Cellule beta disfunzionali legate all’autoimmunità nei topi, negli esseri umani con diabete T1

Per capire se le cellule beta potrebbero contribuire ai primi stadi del diabete T1, un gruppo guidato dai ricercatori postdottorato del laboratorio di Bhushan, Peter J. Thompson, PhD, e Ajit Shah, hanno cercato cambiamenti in queste cellule durante le prime fasi dello sviluppo della malattia in i cosiddetti topi diabetici non obesi (NOD), un modello animale comunemente usato per lo studio e test sul disturbo umano.

I ricercatori hanno scoperto che ben prima che le cellule immunitarie iniziassero ad attaccare le isole pancreatiche dove risiedono le cellule beta, le cellule beta hanno iniziato a mostrare segni di “senescenza secretoria”, un tipo di declino cellulare causato dal danno al DNA in cui le cellule smettono di funzionare correttamente e iniziano a produrre molecole che danneggiano le cellule vicine e attirano l’attenzione del sistema immunitario.

Le nuove scoperte contrastano nettamente con la convinzione prevalente che il diabete T1 sia causato da un sistema immunitario eccessivamente aggressivo che attacca le cellule beta sane. I nuovi dati suggeriscono invece che i problemi inerenti alla riparazione del DNA in alcune cellule beta innesca la senescenza, che le cellule immunitarie di perlustrazione non riescono a riconoscere e liberare. Di conseguenza, queste cellule si accumulano e si diffondono così ampiamente all’interno del pancreas che al momento in cui il sistema immunitario riconosce il problema, in sostanza devono radere al suolo l’intero sistema che produce insulina, determinando l’insorgenza del diabete.

“Questo è un cambio di paradigma per la terapia del diabete T1″, ha detto Bhushan. L’approccio principale fino ad oggi è stato quello di smorzare l’attacco del sistema immunitario alle cellule beta, ma questi dati suggeriscono che il problema potrebbe non essere un sistema immunitario andato storto. Invece, forse le terapie dovrebbero trovare un modo per fare il lavoro che il sistema immunitario non riesce a fare: cancellare le cellule senescenti nella fase iniziale.”

Per determinare se la senescenza delle cellule beta abbia un ruolo nell’insorgenza del diabete T1 nell’uomo, i ricercatori hanno studiato il tessuto del pancreas dei donatori deceduti, provenienti dalla rete per donatori di organi pancreatici con diabete, con sede presso l’Università della Florida.

In linea con le loro scoperte sugli animali, gli autori hanno identificato chiari segni di danno al DNA e senescenza secretoria nelle cellule beta di sei donatori con diabete T1 in stadio iniziale, rispetto a sei donatori non diabetici. I ricercatori hanno anche trovato segni di senescenza delle cellule beta in sei donatori senza una diagnosi di diabete, ma il cui sangue ha mostrato segni precoci di una reazione immunitaria contro le cellule beta, confermando l’idea che la senescenza è una parte iniziale della catena di eventi che portano alla malattia.

“Vedere questi dati è stato un momento incredibile”, ha detto Thompson. “Molti risultati di queste linee di topi diabetici non sono stati estrapolati dall’uomo, ma il fatto che stessimo osservando gli stessi marker di senescenza nel tessuto pancreatico umano ha indicato che lo stesso processo si sta verificando anche nella malattia umana.”

L’eliminazione delle cellule senescenti previene il diabete T1 nei topi

Per verificare se l’eliminazione delle cellule beta senescenti potrebbe aiutare a prevenire il diabete T1, il gruppo di Bhushan ha testato un farmaco chiamato ABT-199 (Venetoclax), recentemente approvato dalla FDA come agente di chemioterapia di seconda linea per un tipo di leucemia che funge anche da senolitico – un farmaco che sradica selettivamente le cellule senescenti.

Sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che mentre il 75% dei topi di controllo sviluppava il diabete a 28 settimane di età, solo il 30% dei topi a cui era stato somministrato ABT-199 per due settimane prima dell’inizio dei sintomi sviluppava la malattia. I ricercatori hanno mostrato che il farmaco aveva rapidamente eliminato le cellule beta senescenti in questi topi, dopo di che il loro sistema immunitario (che non era direttamente influenzato dal trattamento) lasciava le restanti cellule beta sane da sole, evitando la perdita di produzione di insulina che causa il diabete.

“Questi risultati supportano l’idea che le cellule beta senescenti sono come le mele cattive che rovinano l’intero paniere”, ha detto Shah. “Qui mostriamo che l’eliminazione delle mele cattive può salvare il resto, il che porta una nuova via terapeutica per il trattamento di pazienti con diabete T1”.

Il gruppo di Bhushan spera che questi risultati portino a una terapia che possa prevenire l’insorgenza del diabete T1 nei giovani a rischio di sviluppare la malattia – che possono attualmente essere valutati attraverso esami del sangue – e preservare la funzione residua delle cellule beta in persone con un recente diagnosi del diabete T1 Gli esperimenti sugli animali suggeriscono che i pazienti potrebbero essere in grado di assumere periodicamente tali farmaci per eliminare tutte le cellule beta senescenti, e quindi essere sane per anni.

“C’è grande entusiasmo per il potenziale dei farmaci senolitici per il trattamento di tutti i tipi di malattie dell’invecchiamento”, ha detto Bhushan. “Il nostro lavoro è tra i primi a suggerire che la pulizia delle cellule senescenti può anche essere benefica in condizioni patologiche non legate all’invecchiamento, come il diabete di tipo 1”.

Categorie:Ricerca

Con tag: