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Rari cambiamenti genetici forniscono indizi sullo sviluppo del pancreas

Comprendere la formazione del pancreas potrebbe aiutare la ricerca sui trattamenti per il diabete di tipo 1.

I ricercatori hanno scoperto un indizio chiave nello sviluppo del pancreas e del cervello studiando pazienti rari nati senza pancreas. Lo studio del Wellcome Sanger Institute, dell’Università di Exeter e dei collaboratori ha anche identificato un percorso precedentemente inaspettato coinvolto nello sviluppo del pancreas umano e lo ha confermato nei topi. Capire come si forma il pancreas umano potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare cellule sostitutive per trattare i pazienti con diabete di tipo 1 in futuro.

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Pubblicato oggi (18 aprile) sull’American Journal of Human Genetics, lo studio ha rivelato che tutti e tre i pazienti senza un pancreas e con uno sviluppo anormale del cervello hanno avuto un identico cambiamento nel gene CNOT1. Il team ha continuato a mostrare come questo cambiamento genetico ha mantenuto le cellule staminali nel loro stato originale, impedendo loro di svilupparsi in cellule pancreatiche.

Il pancreas fa parte del sistema digestivo e produce vari ormoni, tra cui l’insulina che controlla la quantità di zucchero nel sangue. I problemi con le cellule produttrici di insulina nel pancreas possono causare il diabete di tipo 1, che colpisce oltre 10 milioni di persone in tutto il mondo.

Il diabete di tipo 1 si sviluppa quando le cellule che producono insulina nel pancreas, chiamate cellule beta, vengono attaccate dal sistema immunitario. Le persone con questa malattia hanno bisogno di iniezioni giornaliere di insulina per controllare i loro livelli di zucchero nel sangue. La sostituzione delle cellule pancreatiche danneggiate con cellule derivate da cellule staminali potrebbe trattare la malattia, ma i percorsi di sviluppo del pancreas non sono ancora del tutto noti.

In casi molto rari, il pancreas non riesce a svilupparsi – chiamati agenesia pancreatica – e i bambini nati con questa condizione necessitano di un trattamento immediato e permanente con l’insulina e altri ormoni per sopravvivere.

Per saperne di più sullo sviluppo del pancreas, i ricercatori dell’Università di Exeter hanno studiato la genetica di 107 pazienti internazionali con agenesia pancreatica. Hanno scoperto che tre pazienti non imparentati con caratteristiche cliniche molto simili, incluso un possibile disturbo neurologico, avevano una mutazione identica nel gene CNOT1. Questo gene non era mai stato implicato nello sviluppo del pancreas o del cervello prima.

I ricercatori del Wellcome Sanger Institute hanno quindi allevato i topi con questa mutazione nella versione NOD del gene per vedere come ha influito sullo sviluppo. Hanno trovato che gli embrioni di topo con la mutazione in Cnot1 * avevano un pancreas superiore molto più piccolo del solito, collegando direttamente il gene Cnot1 con lo sviluppo del pancreas. Hanno anche visto cambiamenti nello sviluppo del cervello del topo.

La dott.ssa Elisa De Franco, co-autrice della University of Exeter Medical School, ha dichiarato: “Abbiamo scoperto che tre pazienti con agenesia pancreatica avevano un errore di ortografia identico nel gene CNOT1: era la prima volta che qualcuno si rendeva conto che CNOT1 era importante per lo sviluppo pancreatico e neurologico e ha rivelato una nuova causa genetica per l’agenesia del pancreas.”

Il dott. Inês Barroso, co-autore senior del lavoro del Wellcome Sanger Institute ** e dell’Università di Cambridge, ha dichiarato: “Attraverso una grande collaborazione tra le discipline di ricerca clinica, abbiamo fornito prove convincenti che il gene CNOT1 è coinvolto nel formazione del pancreas sia nell’uomo che nel topo. Ora siamo in grado di studiare il meccanismo di sviluppo, per capire come si sviluppa il pancreas.”

Il gene CNOT1 era stato precedentemente implicato nel mantenere le cellule staminali embrionali umane e dei topi in una modalità  in cui possono svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula, nota come pluripotenza. Studiando quali geni fossero attivi nel pancreas del topo in via di sviluppo, i ricercatori hanno scoperto che la mutazione Cnot1 modificava i livelli di un fattore di sviluppo chiave, impedendo lo sviluppo delle cellule staminali.

La dott.ssa Rachel Watson, una prima autrice del Wellcome Sanger Institute, ha dichiarato: “Una volta che sapevamo che il gene CNOT1 era coinvolto nello sviluppo del pancreas, volevamo scoprire come funzionava. I cambiamenti in alcuni fattori di sviluppo nei topi mutanti Cnot1 indicavano che il le cellule staminali rimanevano tali , piuttosto che svilupparsi in cellule pancreatiche, suggerendo un meccanismo completamente nuovo per l’agenesia pancreatica, che prevedeva il mantenimento delle cellule staminali in uno stato pluripotente “.

Il prof. Andrew Hattersley, co-autore senior del documento dell’Università di Exeter Medical School, ha dichiarato: “In futuro, terapie che creano  nuove cellule beta pancreatiche potrebbero porre fine alla necessità di iniezioni di insulina per milioni di persone con diabete di tipo 1. Questo tipo di terapia richiederebbe una comprensione molto buona di come si sviluppa il pancreas.La nostra collaborazione multidisciplinare ci ha permesso di svelare un nuovo gene e un meccanismo coinvolto nello sviluppo del pancreas e ha rivelato ulteriori possibilità di indagine “.

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