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I ricercatori identificano il meccanismo del fattore d’innesco del diabete di tipo 1

I ricercatori della National Jewish Health hanno identificato un innesco elusivo del diabete di tipo 1. Un frammento di proteina formato nel pancreas attiva le cellule T del sistema immunitario, portandole ad attaccare e distruggere le cellule beta, che producono insulina. La mancanza di insulina è un segno distintivo del diabete di tipo 1.

La ricerca, pubblicata sul numero di Science Immunology del 5 aprile 2019, risolve un mistero di lunga data sulla molecola specifica che scatena molti casi di diabete di tipo 1 e suggerisce strategie per prevenire e curare la malattia.

“Questi risultati forniscono importanti prove sul modo in cui le molecole attivano la risposta autoimmune nel diabete di tipo 1, come sono probabilmente create e perché il sistema immunitario è ingannato nel lanciare questo attacco indirizzato contro il proprio corpo”, ha detto John Kappler, Ph.D., autore senior e professore di ricerca biomedica alla National Jewish Health.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui nel sistema immunitario del corpo qualcosa va storto e inizia ad attaccare i suoi stessi tessuti. Questo attacco deviato è orchestrato da cellule T canaglia che riconoscono erroneamente il tessuto del corpo come potenzialmente dannoso.

Le cellule T percepiscono l’ambiente interno del corpo attraverso i recettori sulle loro superfici. Quando questi recettori si adattano e si legano a un pezzo di una proteina estranea e una molecola che lo trattiene sulla superficie di altre cellule, si attiva e lancia una risposta delle cellule T del sistema immunitario, risultando in definitiva nell’eliminazione dell’invasore.

Nel corso degli anni, i ricercatori hanno identificato un numero di cellule T patogene in umani e topi che orchestrano l’attacco autoimmune nel diabete di tipo 1. Molte di queste cellule T vengono attivate dalla proteina dell’insulina. Ci sono state considerevoli incertezze e controversie, tuttavia, su esattamente quale parte di questa proteina le cellule T riconoscono e perché potrebbero essere attivate per attaccare le cellule del pancreas che producono insulina.

Nel documento di Science Immunology, i ricercatori riportano tre strutture cristalline che mostrano come le cellule T patogene umane e del topo si legano a frammenti di insulina e la molecola MHCII che li tiene sulla superficie cellulare. Le strutture cristalline dimostrano che un frammento di insulina noto come B: 14-22 è l’attivatore di queste cellule T. Le strutture coprono quasi un decennio di lavoro da parte di Drs. Kappler, evidenziando definitivamente come il frammento B: 14-22 sia un importante fattore scatenante per il diabete di tipo 1 in entrambe le specie.

“Queste strutture forniscono importanti conoscenze su una delle principali cause di diabete di tipo 1 e suggeriscono potenziali obiettivi e strategie per il trattamento e la prevenzione del diabete di tipo 1”, ha detto Shaodong Dai, Ph.D., coautore sul documento.

Tuttavia, per rendere le molecole MHCII, i frammenti proteici e le cellule T patogene si adattano perfettamente, i ricercatori hanno modificato il frammento proteico; cambiato molti dei suoi nove aminoacidi core per migliorare notevolmente il legame con le molecole MHCII e / o il riconoscimento da parte delle cellule T.

“Quando abbiamo alterato i frammenti di insulina, si adattano strettamente, e in un modo che ha attivato le cellule T patogene”, ha detto il dottor Kappler. “Ci sentivamo sicuri che i frammenti di insulina alterati fossero quelli che hanno innescato l’attacco autoimmune, ma non sapevamo come quei cambiamenti potessero verificarsi naturalmente nel nostro corpo.

Una conversazione casuale con un collega ha allertato il Dr. Kappler in un processo di riciclaggio naturale delle cellule che potrebbe modificare i frammenti di insulina in forme che scatenano il diabete di tipo 1. Quando le proteine vengono separate e riciclate nelle cellule, i frammenti vengono talvolta fusi insieme in nuove configurazioni mediante un processo naturale chiamato transpeptidazione. Le cellule beta del pancreas sono particolarmente sensibili a questa fusione di frammenti poiché riciclano costantemente l’insulina come parte dell’attenta regolazione del metabolismo del glucosio.

Il Dr. Kappler ei suoi colleghi hanno esaminato la sequenza di aminoacidi dell’insulina e trovato molte possibili rotture e riconnessioni che potrebbero produrre sequenze di amminoacidi, simili a quelle dei loro cristalli, che si adattano perfettamente alla molecola MHCII e attivano le cellule T patogene. Hanno testato più di una dozzina di questi possibili frammenti di fusione con le cellule T patogene in coltura e scoperto che molti di essi stimolano fortemente le cellule T, fino a 500.000 volte più efficacemente del frammento di insulina inalterato.

“Il processo di riciclaggio all’interno delle cellule beta può produrre molti frammenti proteici che possono attivare le cellule T patogene da topi e umani per innescare il diabete di tipo 1”, ha detto Yang Wang, Ph.D., primo autore sulla carta. “Abbiamo finalmente identificato l’obiettivo preciso per le cellule T che causano il diabete di tipo 1 e scoperto un processo che può produrre quei trigger della malattia”.

Le cellule T maturano nel timo, dove vengono eliminati tutti i recettori che si legano a una proteina presente nel corpo. Questo aiuta a prevenire l’attacco del sistema immunitario nel proprio corpo. Il dott. Kappler e i suoi colleghi ritengono che le cellule T patogene presenti nel diabete di tipo 1 maturino e sfuggano al timo perché non sono esposte ai frammenti di proteina dell’insulina fusi nel timo. Quando incontrano quei frammenti nel pancreas, li scambiano per invasioni straniere e lanciano un attacco autoimmune contro le cellule beta che li producono.

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