Complicanze varie/eventuali

La soluzione all’osteoporosi potrebbe essere nella bile?

L’osteoporosi colpisce una donna su tre, ma anche gli uomini sono preoccupati.

L’osteoporosi è una malattia degenerativa in cui la densità e la qualità ossea sono ridotte. Questa malattia è associata a notevoli dolori e disabilità che portano a devastanti conseguenze fisiche e psicologiche a lungo termine. In Europa, il carico economico totale per l’osteoporosi è stato stimato a 30,7 miliardi di euro nel 2010 e si prevede che raggiungerà 76,7 miliardi nel 2050, in base ai cambiamenti demografici.

Fino ad ora mancano trattamenti efficaci per l’osteoporosi senza effetti collaterali e con una biodisponibilità ottimale, rendendo estremamente rilevante la ricerca di alternative. La ricerca proposta include una fase pre-clinica per valutare l’uso degli analoghi degli acidi biliari in un modello murino di osteoporosi indotta dalla menopausa. Se questo studio ha successo potrebbe alla fine portare allo sviluppo di agenti farmacologici per questa malattia.

L’osso è un tessuto dinamico

L’ subisce un continuo rimodellamento per far crescere, guarire e mantenere la domanda metabolica (l’osso immagazzina e rilascia in modo dinamico i minerali sotto forma di fosfato di calcio). Questo rimodellamento è effettuato da due diversi tipi di cellule; l’osteoblasto, che è responsabile della formazione dell’osso, e l’osteoclasto, che mediano il riassorbimento o la rottura dell’osso. L’osteoporosi è il risultato di uno squilibrio tra formazione ossea e riassorbimento. Questo squilibrio riduce la massa e la qualità ossea, portando infine alla frattura ossea, la principale manifestazione clinica di questa malattia.

Gli steroidi (composti di tipo grasso che si trovano naturalmente nelle piante, negli animali o nei funghi e svolgono molteplici ruoli fisiologici nelle cellule), sono i principali attori dei processi di rimodellamento osseo. Tra questi steroli, “l’strogeno inibisce la formazione degli osteoclasti (“differenziazione”), quindi impedisce il riassorbimento osseo. Significa che la carenza di estrogeni, come quella osservata durante la menopausa, può favorire un tasso di turnover osseo accelerato aumentando il rischio di sviluppare l’osteoporosi.

Come gli acidi biliari influenzano i tessuti ossei

Gli acidi biliari sono piccole molecole metaboliche prodotte nel fegato da un altro famoso “sterolo”, colesterolo. Sono i principali costituenti della bile. Dopo che qualcuno mangia, gli acidi biliari vengono secreti nel lume intestinale per partecipare all’assorbimento dei lipidi alimentari emulsionandoli. Durante il ricircolo enteroepatico (il loro ritorno dall’intestino al fegato), gli acidi biliari si riversano nella circolazione sistemica e possono raggiungere tutti i tessuti del nostro corpo, incluso l’osso.

Oltre alla loro funzione emulsionante lipidica, gli acidi biliari sono ora considerati molecole di segnalazione versatili in grado di attivare i recettori dedicati e indurre risposte cellulari. Un crescente numero di prove dimostra che gli acidi biliari regolano l’omeostasi scheletrica (cioè il suo stato relativamente stabile di equilibrio dello scheletro) attraverso effetti diretti su osteoblasti e osteoclasti. In particolare, aggiunte alle colture cellulari di osteoblasti alcune specie di acidi biliari sono in grado di attivarle e di promuovere la mineralizzazione ossea.

Se questi risultati sono confermati negli animali, tali molecole potrebbero essere buoni candidati per i futuri farmaci nel trattamento dell’osteoporosi. Come ricercatore post-dottorato assegnato dalla AXA alla Scuola di scienze della vita dell’EPFL (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne), il mio obiettivo è di contribuire, insieme al mio gruppo di ricerca, alla delucidazione del ruolo di uno dei principali acidi biliari -segnalizzare i mediatori nel rimodellamento osseo, il recettore TGR5 della superficie cellulare.

TGR5, un attore centrale nell’osteoporosi

Una volta che gli acidi biliari si collegano a TGR5, si verificano più risposte metaboliche. Ad esempio, l’attivazione di TGR5 aumenta il dispendio energetico nel tessuto adiposo bruno e nei muscoli , diminuisce l’ infiammazione , migliora il metabolismo del glucosio e inibisce l’aterosclerosi .

È interessante notare che i nostri dati preliminari hanno indicato come il TGR5 è anche necessario per mantenere le ossa sane. Infatti, quando questo recettore viene eliminato geneticamente nei topi, la loro massa ossea diminuisce, imitando l’osteoporosi già in giovane età. Viceversa, sarebbe possibile aumentare l’attività di TGR5 al fine di prevenire l’osteoporosi? Per rispondere a questa domanda, la nostra strategia include la combinazione in vitro (che significa al di fuori di un organismo vivo, cioè su colture cellulari), in vivo (che significa in animali viventi, cioè topi) e in silico (che significa in approcci al computer).

In vitro, esploreremo il ruolo di TGR5 nei modelli di osteoblasti e osteoclasti. In vivo, testeremo l’efficacia delle mimetiche di acido biliare sintetico destinate ad attivare TGR5 per il trattamento dell’osteoporosi indotta da menopausa utilizzando topi le cui ovaie sono state rimosse per imitare le condizioni della menopausa. In silico, applicheremo strumenti bioinformatici per identificare nuovi biomarcatori che potrebbero essere utilizzati per la prevenzione o la diagnosi precoce di questa malattia. Gli attuali biomarcatori hanno un interesse limitato perché la loro menomazione indica che la persona ha già sviluppato la malattia. Possono essere usati per valutare la risposta al trattamento e la progressione della malattia, ma sono inutili per la prevenzione. La nostra speranza è che, confrontando il profilo genetico e metabolico di una popolazione di topi che mostra una predisposizione a sviluppare l’osteoporosi con una popolazione normale,

Con questo approccio di ricerca innovativa, contribuiremo a una migliore comprensione dello sviluppo di questa patologia e ai crescenti sforzi per la sua prevenzione e cura. Questi nuovi approfondimenti forniranno un solido ponte di traduzione verso potenziali applicazioni umane nel contesto dell’osteoporosi.

Autrice: Laura Alejandra Velazquez Villegas. Associato di ricerca, EPFL- École Polytechnique Fédérale de Lausanne – Istituto federale svizzero di tecnologia a Losanna