Ricerca

Nuovi composti potrebbero essere usati per trattare i disordini autoimmuni

Le molecole di nuova concezione si legano a una tasca enzimatica chiave per inibire la sua attività e possibilmente prevenire le risposte autoimmuni.

Il sistema immunitario è programmato per liberare il corpo dagli agenti biologici cattivi – come virus e batteri pericolosi – ma la sua precisione non è garantita. Decine di milioni di persone nel mondo soffrono di malattie autoimmuni, il sistema scambia le cellule normali per degli invasori malvagi, spingendo il corpo a impegnarsi in comportamenti autodistruttivi. Questa variegata classe di condizioni, che include il diabete di tipo I, il lupus e la sclerosi multipla, può essere molto difficile da trattare.

In un nuovo rapporto pubblicato in Nature Communications, i ricercatori nel laboratorio di Thomas Tuschl descrivono il processo di sviluppo di piccole molecole che inibiscono uno dei principali enzimi implicati in risposte immunitarie fuorvianti. Questa ricerca potrebbe portare a nuovi trattamenti per le persone con determinate malattie autoimmuni e, più in generale, fa luce sulle cause dell’autoimmunità.

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Sicurezza cellulare

Negli eucarioti, compreso l’uomo, il DNA risiede in genere nel nucleo di una cellula o in altri organelli come i mitocondri. Quindi, se il DNA viene trovato al di fuori di questi compartimenti – nel citosol cellulare – il sistema immunitario va in stato di allerta, supponendo che il materiale genetico sia stato trapelato da un batterio o virus invasore.

Nel 2013, i ricercatori hanno scoperto un enzima chiamato GMP-AMP sintasi ciclica, o cGAS, che rileva e si lega al DNA citosolico per avviare una reazione a catena – una cascata di eventi di segnalazione cellulare che porta all’attivazione immunitaria e di solito termina con la distruzione del patogeno che sparge il DNA.

Tuttavia, il DNA citosolico non è sempre un segno di infezione. A volte è prodotto dalle cellule del corpo – e il cGAS non discrimina tra DNA infetto e innocuo. L’enzima si legherà a materiale genetico perfettamente innocuo, provocando una risposta immunitaria anche in assenza di un intruso.

“Non c’è specificità, quindi oltre a percepire il DNA microbico estraneo, il cGAS avvertirà anche il DNA citosolico aberrante prodotto dall’ospite”, dice uno deglistudiosi, il dottor Lodoe Lama. “E questa mancanza di auto riscontrata non specificità di sé potrebbe guidare le reazioni autoimmuni”.

Dalla scoperta del cGAS, i ricercatori del laboratorio Tuschl hanno cercato di capire la sua potenziale rilevanza clinica. Se i disordini autoimmuni sono il risultato di un sistema immunitario erroneamente attivato, allora forse, credono, un inibitore di cGAS potrebbe essere usato per trattare queste condizioni.

Fino ad ora non esisteva un composto potente e specifico a piccole molecole per bloccare il cGAS nelle cellule umane, sebbene i ricercatori in precedenza ne avessero identificato uno in grado di svolgere il lavoro nelle cellule dei topi. Sperando di colmare questa lacuna, il team di Tuschl ha collaborato con il Centro risorse ad alta velocità e spettroscopia di Rockefeller per scansionare una biblioteca di quasi 300.000 piccole molecole, alla ricerca di una che potesse essere indirizzata al cGAS umano.

Costruire un blocco

Attraverso la loro schermatura, i ricercatori hanno identificato due molecole che hanno mostrato una certa attività contro il cGAS – ma questo risultato è stato solo l’inizio di un lungo processo verso lo sviluppo di un inibitore che potrebbe essere utilizzato in un contesto clinico.

Lavorando con il Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, i ricercatori hanno modificato uno dei loro scaffold originali per creare tre composti che bloccano l’attività del cGAS nelle cellule umane – rendendoli le prime molecole con questa capacità. Ulteriori analisi da parte dei ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center hanno rivelato che i composti inibiscono il cGAS incuneandosi in una tasca dell’enzima che è fondamentale per la sua attivazione.

I composti sono ora ulteriormente ottimizzati per un possibile uso nei pazienti, con un focus iniziale sul trattamento della sindrome genetica rara di Aicardi-Goutières. Le persone con questa condizione accumulano DNA citosolico anormale che attiva il cGAS, portando a gravi problemi neurologici. Un farmaco che blocca l’enzima sarebbe quindi di enorme valore terapeutico per gli individui colpiti dalla malattia, che attualmente hanno poche opzioni di trattamento.

“Questa classe di farmaci potrebbe potenzialmente essere utilizzata anche per il trattamento di malattie più comuni, come il lupus eritematoso sistemico e possibilmente malattie neurodegenerative che includono contributi infiammatori, quali il morbo di Parkinson”, afferma Tuschl.

Inoltre, i ricercatori ritengono che questi composti potrebbero servire come pratici strumenti di laboratorio.

“Gli scienziati ora avranno mezzi semplici con cui inibire il cGAS nelle cellule umane”, dice Lama. “E ciò potrebbe essere immensamente utile per studiare e comprendere i meccanismi che portano a risposte autoimmuni.”