Ricerca

Scoperto il meccanismo che regola l’orologio circadiano e metabolismo dei grassi

Un nuovo studio rivela il meccanismo mediante il quale l’enzima dell’orologio circadiano Nocturnin interagisce con il suo bersaglio, il NADPH, per influenzare la regolazione dell’energia e le funzioni metaboliche

L’enzima Nocturnin, che regola le attività quotidiane come il metabolismo dei grassi e l’utilizzo di energia, funziona in un modo completamente diverso rispetto a quanto si pensasse in precedenza, ha riferito un team di ricercatori della Princeton University. Il meccanismo appena scoperto rivela il legame molecolare tra le fluttuazioni giornaliere dell’enzima e il suo ruolo di regolazione dell’energia nel corpo, secondo uno studio pubblicato questa settimana su Nature Communications.

“La consapevolezza che Nocturnin funziona in questo modo guiderà il nostro pensiero sul sonno, lo stress ossidativo e il metabolismo, e alla fine potrebbe servire come passo verso la ricerca di trattamenti migliori per le malattie metaboliche”, ha detto Alexei Korennykh, professore associato di biologia molecolare a Princeton, che ha guidato il lavoro.

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La nicotnina è parte dell’orologio circadiano che altera il metabolismo e il comportamento degli organismi viventi per soddisfare le esigenze del corpo in diversi momenti della giornata. Ad esempio, i livelli di Nocturnin oscillano durante il giorno, raggiungendo un picco drammatico quando il corpo si sveglia per la prima volta. La nicotnina è anche un regolatore critico del metabolismo; rispetto ai topi normali, i ratti privi dell’enzima producono meno insulina, sono protetti dalla malattia del fegato grasso e sono meno suscettibili all’aumento di peso.

Tuttavia, la precisa funzione di Nocturnin all’interno delle cellule è rimasta poco chiara. Per molti anni, l’enzima è stato pensato per attivare e disattivare il metabolismo cellulare degradando alcuni messaggi cellulari fatti di acido ribonucleico, o mRNA. L’anno scorso, tuttavia, tre gruppi di ricercatori – un gruppo dell’Università del Michigan, un gruppo dell’Università del Minnesota e la squadra di Korennykh – hanno scoperto che Nocturnin non è in grado di degradare gli RNA.

Per scoprire come Nocturnin può avere effetti così grandi sul metabolismo del corpo, Korennykh ha collaborato con Joshua Rabinowitz di Princeton, un professore di chimica e l’Istituto Lewis-Sigler per la genomica integrata, e Paul Schedl, un professore di biologia molecolare. Lo studio è stato condotto dal colllega ricercatore Michael Estrella e dal dottorando Jin Du nel laboratorio di Alexei e dal ricercatore post-dottorato Li Chen nel laboratorio Rabinowitz.

I ricercatori hanno scoperto che la nicotnina svolge un ruolo molto più diretto nel metabolismo di quanto precedentemente apprezzato. Anziché degradare gli mRNA, l’enzima regola specifici metaboliti che aiutano la produzione di energia e proteggono le cellule dai danni. Lo studio ha determinato che la nicotnina si trova nelle strutture produttrici di energia della cellula, i mitocondri, suggerendo che questo è il luogo in cui l’enzima svolge la sua funzione.

Vista ravvicinata della struttura di Nocturnin (rosso) che interagisce con NADPH (giallo).

Infine, i ricercatori hanno stabilito che la versione di Nocturnin, conosciuta come Curled, non è in grado di fendere l’RNA. Invece, Curled utilizza lo stesso meccanismo del Nocturnin umano e bersaglia NADP + e NADPH. Il gene Curled è stato descritto per la prima volta più di 100 anni fa da Thomas Hunt Morgan, pioniere genetista che vinse un premio Nobel dimostrando che i geni sono portati sui cromosomi. Anche se Curled è stato studiato dai ricercatori del moscerino della frutta da allora, il suo meccanismo biochimico era un mistero fino ad ora.

“Il nostro lavoro dimostra che anche nell’era della genomica e della medicina personalizzata, la biologia di base rimane ancora da comprendere”, ha detto Korennykh. “Nell’esempio di Nocturnin e Curled, un percorso che regola alcune delle molecole più importanti nel metabolismo è rimasto begli ultimi 100 anni quando era in bella vista”.