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Scoperto cosa blocca, nei topi, la proliferazione delle cellule beta che secernono insulina

Una combinazione di due fattori del sistema immunitario impedisce al pancreas di tenere il passo con le esigenze di una dieta occidentale; insieme, potrebbero agire come un nuovo obiettivo per aumentare la proliferazione delle cellule beta.

Quando viene diagnosticato il diabete – in una delle sue forme – la fabbrica di insulina nel corpo si è arrestata, o almeno accade lentamente.

E nelle persone con obesità, la fornitura di insulina spesso fa fatica a tenere il passo con la domanda – specialmente se la persona mangia una tipica dieta occidentale.

Ma una nuova scoperta fatta principalmente sui topi potrebbe fornire nuove opzioni per far ripartire quelle fabbriche. Potrebbe offrire nuovi percorsi per incrementare la fornitura di insulina e riportare il metabolismo in linea con le persone con diabete di tipo 1 e di tipo 2 e obesità.

La scoperta di un nuovo modo di ottenere dal pancreas del topo una produzione maggiore di cellule beta che secernono insulina, è descritta in un nuovo documento pubblicato su Nature Immunology, è stata fatta da ricercatori dell’Università del Michigan e colleghi.

Potenziamento delle cellule beta

Molti gruppi di ricerca hanno lavorato nel trovare modi per stimolare la proliferazione delle cellule beta, principalmente attraverso il potenziamento dei segnali cellulari positivi. Ma il team dietro il nuovo documento lo ha fatto in un modo diverso, eliminando una coppia di segnali negativi che fungono da blocco alla divisione e crescita delle cellule beta.

Il risultato? Le cellule beta si dividevano rapidamente, gonfiando le strutture chiamate isolette all’interno del pancreas e producendo insulina sufficiente a gestire la dieta ricca di grassi con cui i topi venivano nutriti. In effetti, l’approccio funzionava solo quando i topi assumevano una dieta ad alto contenuto di grassi e in stile occidentale.

La ricerca si è concentrata su una coppia di recettori chiamati TLR2 e TLR4. Normalmente, aiutano le cellule di tutto il corpo a ricevere segnali sulla presenza di un invasore e iniziano a suonare l’allarme per stimolare il sistema immunitario a combattere l’infezione.

Ma quando Ling Qi, Ph.D., e i suoi colleghi della Cornell University e della UM Medical School hanno studiato topi che erano stati modificati per mancare sia TLR2 che TLR4 nelle loro cellule, hanno trovato qualcosa di sorprendente. Quando alimentavano una dieta ricca di grassi con il 60% di calorie da grassi, le loro isole pancreatiche si gonfiavano così tanto che potevano essere viste ad occhio nudo.

“Dopo questa osservazione iniziale, abbiamo eseguito ulteriori esperimenti che dimostrano che questi due fattori interagiscono per bloccare la proliferazione delle cellule beta”, dice Qi, professore di fisiologia molecolare e integrativa e medicina interna presso UM e autore senior del nuovo documento. “Ma se estrai TRL2 e TRL4 insieme, quelle beta proliferano come matti”.

Una svolta inaspettata

Qi e i suoi colleghi hanno iniziato a studiare il ruolo di TRL2 e TRL4 nell’infiammazione del tessuto adiposo in animali che avevano sviluppato obesità, per testare idee sul ruolo del sistema immunitario in questo processo. Ma quando hanno permesso ai topi obesi di mangiare una dieta ricca di grassi, notarono che le loro isole erano diventate molto grandi.

Questa scoperta casuale li ha portati a esaminare cosa stava succedendo – e quali fattori all’interno delle cellule beta erano interessati.

Hanno scoperto che un fattore regolatore del ciclo di divisione cellulare e crescita non era in grado di entrare nel nucleo delle cellule dei topi, tranne quando i topi mancavano sia del TLR2 e TLR4 e ricevevano una dieta ricca di grassi.

In altre parole, TLR2 e TLR4 stavano bloccando i segnali necessari per far sì che le cellule beta producessero più di se stesse.

Il team ha anche eseguito diversi esperimenti che escludevano i fattori circolanti nel sangue, o provenienti da altri tipi di cellule come il fegato o i nervi, nel favorire la proliferazione delle cellule beta. L’unica cosa che rimaneva era il ruolo della coppia di molecole di TLR, ed entrambi dovevano essere assenti nelle isole per far riprodurre le cellule beta.

I topi che mancavano di TRL2 e TRL4 mantenevano funzionanti le loro nuove cellule beta e riducevano la glicemia anche con una dieta ricca di grassi che può interrompere il normale metabolismo.

Una nuova strada da esplorare

La scoperta del ruolo chiave della combinazione di TRL2, TRL4 e dieta nella regolazione della produzione di cellule beta apre nuove strade per il trattamento del diabete e dell’obesità, afferma Qi. Il team ha utilizzato cellule beta umane dell’Università della Pennsylvania per convalidare il risultato.

Ma prima, osserva, sarà importante capire quale sia il ruolo della dieta ricca di grassi rispetto a TRL2 e TRL4. Lui e i suoi colleghi ci stanno già lavorando.

“Qualcosa associato all’obesità ad alto contenuto di grassi gioca un ruolo chiave in questo processo, ma non sappiamo ancora cosa”, dice. Egli osserva che nelle persone con obesità e diabete di tipo 2, la ricerca ha dimostrato che le nuove cellule beta sono fatte per un po’, ma poi smettono di essere prodotte.

Stanno anche lavorando per acquisire più beta cellule e isolotti umani da studiare, per vedere se gli studi sui topi supportano pienamente le cellule umane.

Ma, nota Qi, la nuova scoperta dell’importanza dei fattori “negativi” a blocco della proliferazione delle cellule beta significa che gli sforzi per promuovere la crescita delle cellule beta semplicemente amplificando i fattori “positivi” probabilmente non funzioneranno.

Fare le terapie basate su una combinazione di farmaci per aumentare i fattori positivi e rimuovere i blocchi stradali negativi probabilmente funzionerà meglio, dice.

E mentre ci sono farmaci che possono bloccare TLR2 e TLR4, non possono essere somministrati in un modo che raggiunga l’intero corpo, perché disabiliterebbero il sistema immunitario. I topi nello studio vivevano in una struttura senza agenti patogeni alla UM, quindi questo non era un problema. Ma disabilitare TLR2 e TLR4 dovrebbe essere fatto in un modo specifico nell’isoletta.

La nuova scoperta potrebbe anche essere utile per migliorare i risultati dei trapianti di isole che stanno emergendo come un trattamento sperimentale promettente per il diabete di tipo 1. Lui e il suo team studieranno gli effetti della modifica dei geni delle cellule beta all’interno delle isole prima che vengano trapiantati nei topi.

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Gli autori principali dello studio sono Yewei Ji, Ph.D., e Shengyi Sun, Ph.D., ex ricercatore presso la Wayne State University di Detroit. La Cornell University detentore di un brevetto per la scoperta. Altri autori provengono dal Joslin Diabetes Center della Harvard University, dalla University of Virginia, dalla Vanderbilt University, dalla University of Pennsylvania e dalla Wageningen University nei Paesi Bassi.

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health (DK11174, DK117639, DK089503, CA046592, DK108921, DK106304, DK091526), ??Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) e Michigan Nutrition Obesity Research Center.

Riferimento: Nature Immunology

 

Le prime due immagini mostrano il pancreas di topi normali, con un’ampia vista a sinistra e una vista ingrandita dell’area nella casella a destra, evidenziando le isole che producono insulina in viola più chiaro. Le due immagini in basso mostrano il pancreas di un topo che mancava di due fattori del sistema immunitario chiamati TLR2 e TLR4; la vista ingrandita mostra quanto siano grandi le isole a causa della crescita di cellule beta produttrici di insulina al loro interno.

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