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Come ti blocco il prediabete?

Nella foto: Bhagirath Chaurasia, Ph.D, Scott Summers, Ph.D., Trevor Tippetts.

Un piccolo cambiamento ha grandi effetti: inverte il prediabete nei topi.

I risultati evidenziano il potenziale target di farmaci antidiabetici e il ruolo delle ceramidi nella nutrizione sensoriale.

Un piccolo cambiamento chimico – spostando la posizione di due atomi di idrogeno – fa la differenza tra topi sani e topi con insulino-resistenza e fegato grasso, principali fattori di rischio per diabete tipo 2 e malattie cardiache. Rendere il cambiamento ha impedito l’insorgenza di questi sintomi nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi e invertito il prediabete nei topi obesi.

Gli scienziati hanno cambiato la traiettoria della malattia metabolica disattivando un enzima chiamato diidroceramide desaturasi 1 (DES1). Così facendo si è fermato l’enzima dalla rimozione degli idrogeni finali da un lipide grasso chiamato ceramide, con l’effetto di abbassare la quantità totale di ceramidi nel corpo.

La scoperta evidenzia un ruolo per le ceramidi nella salute metabolica e identifica DES1 come un bersaglio “farmacologico” che potrebbe essere utilizzato per sviluppare nuove terapie per disturbi metabolici quali prediabete, diabete tipo 2 e malattie cardiache – che colpiscono la salute di centinaia di milioni di americani. Gli scienziati presso la University of Utah Health e Merck Research Laboratories hanno condotto la ricerca, pubblicata online su Science il 4 luglio 2019.

“Abbiamo identificato una potenziale strategia terapeutica che è straordinariamente efficace e sottolinea come complessi sistemi biologici possano essere profondamente influenzati da un sottile cambiamento chimico”, afferma Scott Summers, Ph.D. , chair of Nutrition and Integrative Physiology presso U of U Health, coautore dello studio con David Kelley, MD, ex Merck Research Laboratories.

“Il nostro lavoro dimostra che le ceramidi hanno un ruolo influente nella salute metabolica”, afferma Summers. “Stiamo pensando alle ceramidi come il prossimo colesterolo.”

Questa non è la prima volta che il gruppo di Summers ha scoperto che la riduzione delle ceramidi potrebbe invertire i segni del diabete e della malattia metabolica. Tuttavia, le tecniche utilizzate in precedenti esperimenti hanno causato gravi effetti collaterali, mostrando che l’approccio non sarebbe adatto per applicazioni terapeutiche.

Questa volta, invece di prendere una mazza per risolvere il problema, hanno sviluppato un bel bisturi. Si sono chiesti se rendere il minimo cambiamento possibile e in un momento e in un luogo precisi potrebbe produrre risultati migliori.

Per abbassare le ceramidi, i ricercatori hanno bloccato il passaggio finale della sintesi della ceramide in due modi. I topi geneticamente ingegnerizzati del gruppo Summers in cui il gene che codifica per DES1 potrebbe essere spento durante l’età adulta e disattivato il gene dai tessuti in tutto il corpo, o in alternativa da fegato o cellule di grasso. Il gruppo di Kelley ha iniettato una corta forcina RNA nel fegato adulto, un metodo che abbassava selettivamente la produzione di DES1 distruggendo il precursore dell’RNA.

Gli scienziati hanno prima testato i nuovi approcci posizionando topi adulti su una dieta ricca di grassi – una che assomigliava alla pasta per biscotti con abbondante zucchero e sei volte il grasso di una normale dieta per roditori. I topi hanno guadagnato due volte il loro peso corporeo entro tre mesi. Insieme con l’obesità l’effetto si è ottenuto sulla salute metabolica dei ratti. Hanno sviluppato resistenza all’insulina e grasso accumulato nel fegato, entrambi i segni di malattia metabolica.

In poche settimane dopo aver abbassato le ceramidi usando entrambe le tecniche, ci sono stati cambiamenti significativi. I topi sono rimasti obesi, ma la loro salute metabolica è migliorata. Grasso eliminato dal fegato e hanno risposto sia a insulina e glucosio come un topo sano e magro. In contrasto con gli interventi precedenti, i topi sono rimasti sani durante l’indagine di due mesi. Gli effetti a lungo termine sulla salute sono attualmente oggetto di indagine.

“Il loro peso non è cambiato, ma il modo in cui gestivano i nutrienti sì”, afferma Summers. “I topi erano grassi ma erano felici e in salute”.

In un altro paradigma, abbassare le ceramidi prima di mettere i topi in una dieta ricca di grassi ha impedito l’aumento di peso e la resistenza all’insulina.

Sebbene l’impatto dell’abbassamento delle ceramidi nell’uomo sia ancora sconosciuto, ci sono prove che le ceramidi sono legate alla malattia metabolica, afferma Summers. Sottolinea che le cliniche stanno già eseguendo test di screening sulla ceramide per valutare il rischio di un individuo nello sviluppo di malattie cardiache.

Summers e Kelley stanno ora sviluppando farmaci che inibiscono il DES1 con l’obiettivo di creare nuove terapie. “Questo progetto fornisce una sostanziale conferma che si tratta di un punto di intervento discreto ed estremamente efficace”, afferma Kelley.

Quando il bene va male

Se le ceramidi causano problemi di salute, perché li abbiamo in primo luogo? Il gruppo di Summers ha affrontato la questione misurando il modo in cui il lipide influenza il metabolismo. Hanno scoperto che le ceramidi innescano una serie di meccanismi i quali promuovono la conservazione del grasso nelle cellule. Inoltre compromettono la capacità delle cellule di utilizzare il glucosio, un tipo di zucchero, come combustibile.

L’evidenza di questi effetti include l’attivazione di un percorso molecolare, Akt / PKB, che inibisce sia la capacità delle cellule di sintetizzare gli zuccheri sia di prelevarli dal flusso sanguigno. Allo stesso tempo, le ceramidi rallentano il ricambio di acidi grassi in parte causando alle cellule del fegato un aumento della conservazione degli acidi grassi e del tessuto adiposo per bruciare meno grassi.

Lo spostamento nel modo in cui le celle usano il carburante è un vantaggio a breve termine, afferma Summers. Questo perché le ceramidi hanno un altro ruolo nel rinforzare la membrana cellulare. Inoltre, la promozione della conservazione del grasso aumenta la produzione di ceramidi. Questi dati portano a un modello che suggerisce comeun vantaggio delle ceramidi risiede nel proteggere la cellula. Quando il cibo è abbondante e le cellule immagazzinano molto grasso, l’aumento dei livelli di ceramide rinforza la membrana esterna delle cellule, prevenendo le rotture.

“Il servizio in questo ruolo è generalmente buono, ma potenzialmente può essere negativo”, spiega Trevor Tippetts, uno studente laureato nel laboratorio di Summers. Lui, U di U professore assistente alla ricerca sulla salute Bhagirath Chaurasia, Ph.D., e due dei loro colleghi Merck, Rafael Mayoral Moñibas, Ph.D., e Jinqi Liu, Ph.D., condividono la paternità.

Tippetts spiega che i problemi sorgono in tempi di sovrabbondanza cronica, come durante l’obesità, quando ci sono persistentemente alti livelli di ceramidi. Il team di Summers ipotizza che una compromissione prolungata dell’omeostasi metabolica porti all’insulino-resistenza e alla malattia del fegato grasso.

I risultati suggeriscono il ruolo normale della ceramide. “Pensiamo che le ceramidi si siano evolute fino a diventare un sensore nutrizionale”, afferma Chaurasia. Dice che le ceramidi servono come segnale, aiutando il corpo a far fronte quando la quantità di grasso che sta entrando nelle cellule supera i suoi bisogni energetici e la sua capacità di stoccaggio.

Questi risultati stanno portando ad una profonda comprensione di come le cellule del corpo valutano lo stato dei nutrienti e si adattano di conseguenza. “Per me, questo è il risultato davvero eccitante”, dice Chaurasia.