Ricerca

Le cellule staminali potrebbero rigenerare gli organi, ma solo se il corpo non le rifiuterà

Gli organi cresciuti in laboratorio potrebbero non essere così facili da trapiantare in un paziente.

Molte delle malattie più comuni, come l’insufficienza cardiaca, l’insufficienza epatica, il diabete di tipo 1 e il morbo di Parkinson, si verificano quando le cellule o gli organi interi non riescono a fare il loro lavoro. Non sarebbe fantastico se fosse possibile sostituire le cellule in questi organi defunti? Questo è esattamente ciò che i medici-scienziati nel campo della medicina rigenerativa stanno cercando di fare.

In un recente articolo, i miei colleghi e io abbiamo capito perché le cellule staminali derivate dal tessuto di un paziente a volte sono respinte dal proprio sistema immunitario. Abbiamo anche sviluppato una soluzione che riteniamo possa risolvere il problema: cellule staminali che sono spogliate delle loro caratteristiche immunitarie e non possono innescare il rigetto.

La ricerca della cellula ideale di avviamento 

Qualche anno fa è avvenuta una svolta che molti scienziati credevano avrebbe aiutato ad accelerare l’obiettivo di rigenerare gli organi. Questa è stata l’identificazione delle proteine ??che attivano i geni che hanno permesso ai ricercatori di riprogrammare le cellule adulte. Tali proteine ??hanno trasformato le cellule nel loro stato di cellule staminali embrionali. Questo dà loro la capacità di trasformarsi in quasi tutti i tipi di cellule, come fegato o cuore o qualsiasi altra cellula di interesse.

Queste cellule staminali possono teoricamente essere utilizzate come fonte inesauribile per le cellule. Gli scienziati credevano che tali prodotti cellulari potessero essere usati per ripristinare le funzioni degli organi e curare le malattie. Tuttavia, rigenerare cellule e organi dalle stesse cellule di un paziente e poi restituirli allo stesso paziente si è rivelato più complicato del previsto.

I ricercatori stanno ancora discutendo su quale sia il tipo di cellula iniziale ideale per la medicina rigenerativa. Le cellule necessarie per queste terapie possono essere coltivate in bioreattori in laboratorio. Ma affinché le terapie cellulari abbiano successo, il più grande ostacolo che dobbiamo superare è il rigetto immunitario.

Come gli organi trapiantati, le cellule trapiantate sono suscettibili agli attacchi del sistema immunitario del ricevente. Tutte le cellule generate da un altro individuo hanno diverse proteine ??sulla loro superficie, chiamate antigeni dei tessuti, che le etichettano come “estranee”.

Una volta taggati, i globuli bianchi, che difendono il corpo da batteri, virus e tessuti estranei, colpiscono queste cellule terapeutiche per la distruzione. I medici usano farmaci immunosoppressori ad alte dosi per mettere a tacere questa risposta immunitaria in modo che i pazienti possano tollerare un organo trapiantato. Ma questi farmaci hanno effetti collaterali significativi.

Per creare cellule da utilizzare nella medicina rigenerativa, gli scienziati prevedono raccolte su larga scala di cellule staminali con caratteristiche diverse e antigeni tissutali specifici. Quindi, proprio come i gruppi sanguigni possono essere abbinati, queste cellule staminali catalogate potrebbero essere abbinate al ricevente per evitare che il sistema immunitario del paziente respinga queste nuove cellule.

Le cellule staminali potrebbero rigenerare gli organi, ma solo se il corpo non li rifiuterà
Le cellule adulte vengono rimosse dai pazienti, trasformate in cosiddette cellule staminali pluripotenti indotte e quindi, utilizzando varie sostanze chimiche, le cellule vengono fatte per differenziarsi in diversi tipi di tessuto. Idealmente questi vengono poi trapiantati nello stesso paziente per riparare i loro tessuti danneggiati. 

Un giorno, negli ospedali ci potrebbero avere abbastanza linee cellulari per abbinare i pazienti con cellule staminali in base ai tipi di tessuto. Se è ancora possibile contare su un numero sufficiente di linee cellulari per servire la più ampia popolazione di pazienti e se questa strategia impedirà le risposte immunitarie non è ancora stato visto.

Ostacoli per l’utilizzo delle cellule staminali di un paziente

Le cellule staminali generate dalle cellule stesse di un paziente, chiamate cellule staminali autologhe, sono attualmente ritenute la strategia più promettente per aggirare il rigetto immunitario. Le cellule staminali autologhe vengono generate direttamente dal paziente in cerca di trattamento e devono essere differenziate nel tipo di cellula che deve essere sostituita. Poiché le cellule trasportano gli stessi antigeni tissutali del paziente, vengono etichettate come “sé” e gli immunologi ritengono queste cellule accettate dal sistema immunitario.

Tuttavia, questa nozione potrebbe non essere corretta. In uno studio precedente , il nostro laboratorio aveva rivelato che lievi mutazioni genetiche nel DNA trasportate da una parte speciale del DNA cellulare, il DNA mitocondriale, possono innescare una risposta immunitaria.

I mitocondri sono piccole strutture all’interno delle cellule che portano il proprio set di geni responsabili della generazione di energia per la cellula. Poiché ogni cellula ha molti mitocondri, portano molte copie del DNA mitocondriale. I cambiamenti spontanei nei geni mitocondriali, chiamati mutazioni, alterano la forma delle proteine ??che codificano. Queste proteine ??mutate, che chiamiamo “neoantigeni”, ricodificano le cellule come “estranee”, avvisano il sistema immunitario e colpiscono le cellule staminali per distruggerle.

Le cellule prive di funzionalità immunitarie possono essere la soluzione

Il nostro ultimo studio rivela che i neoantigeni possono verificarsi spontaneamente nelle cellule di un paziente. Ciò li rende suscettibili al rigetto se utilizzati come parte del trattamento basato sulle cellule staminali. Abbiamo dimostrato nei topi e nell’uomo che possono verificarsi lievi cambiamenti nel DNA mitocondriale quando le cellule del paziente vengono riprogrammate in cellule staminali in modo che possano produrre diversi tipi di cellule. Questo può accadere anche mentre le cellule si moltiplicano in piastre o bioreattori all’esterno del corpo, dando origine a neoantigeni.

La probabilità di insorgenza di neoantigeni aumenta con il tempo necessario per produrre un particolare tipo di cellula. Se i globuli bianchi riconoscono i neoantigeni dopo aver iniettato le cellule nell’animale o nell’uomo, possono innescare una forte risposta immunitaria che porta al rigetto dei tessuti.

I neoantigeni possono quindi compromettere l’intera strategia del trapianto di cellule autologhe. Quindi, per utilizzare questa forma di trapianto di cellule, potrebbe essere necessario testare tutti i prodotti cellulari per le mutazioni nel DNA mitocondriale.

Per schivare il sistema immunitario e rendere le terapie con cellule staminali rigenerative ampiamente disponibili al grande pubblico, il nostro laboratorio mira a progettare cellule staminali prive di funzionalità immunitarie.

I moderni strumenti di editing genetico ora ci consentono di apportare modifiche molto specifiche e creare prodotti cellulari ingegnerizzati senza tag di tipo tissutale. Di recente abbiamo pubblicato il nostro primo successo sia con il topo modificato sia con le cellule staminali umane, sopravvissute dopo il trapianto in diversi modelli di ratto con diversi tipi di tessuto. Questo è stato il primo rapporto di “cellule universali” che hanno completamente eluso il rifiuto da parte di un sistema immunitario estraneo. Riteniamo che questo concetto possa portare alla produzione di prodotti cellulari universali per tutti i pazienti e abbia il potenziale per trasformare l’assistenza sanitaria.

Autore:

Tobias Deuse
Professore di Chirurgia, Università della California, San Francisco

Categorie:Ricerca

Con tag:,