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La scoperta può indicare terapie migliori per il diabete di tipo 1

Justin Gregory, MD, sinistra, Jordan Smith, RN e colleghi stanno studiando un possibile nuovo trattamento che potrebbe portare a una salute migliore e a una vita più lunga per i pazienti con diabete di tipo 1. (foto di John Russell)

I ricercatori del Vanderbilt University Medical Center guidati da un assistente professore di Pediatria hanno fatto una scoperta mutevole di paradigma che potrebbe portare a nuovi trattamenti, una migliore salute e una vita più lunga per i pazienti con diabete di tipo 1.

La scoperta di Justin Gregory, MD e dei suoi colleghi, riportata questo mese sulla rivista Diabetes, è iniziata con un’osservazione, un’intuizione e uno sforzo di ricerca innovativo volto a rivelare la vera natura della malattia.

Innanzitutto l’osservazione: mentre le persone con diabete di tipo 1 hanno un alto livello di glucosio nel sangue perché non producono insulina , sono anche “resistenti” all’insulina sostitutiva. Richiedono più insulina rispetto alle persone sane per spostare la stessa quantità di glucosio dal flusso sanguigno nel muscolo, dove viene bruciato come combustibile.

La saggezza scientifica convenzionale sostiene come le principali complicanze del diabete di tipo 1, che includono patologie oculari, malattie cardiache e insufficienza renale, sono causate principalmente da glicemia alta. Gregory, a cui fu diagnosticata la malattia 19 anni fa, non ne era così sicuro.

“C’è di più nel trattamento del diabete di tipo 1 oltre a ridurre la glicemia alta”, ha detto.

Studi epidemiologici mostrano che alti livelli di insulina e insulino-resistenza sono “strettamente intrecciati con malattie cardiovascolari”, ha detto Gregory. Mentre la causa precisa non è nota, i vasi sanguigni resistenti all’insulina producono più fattori infiammatori e di coagulazione che contribuiscono alla malattia coronarica.

Quali sono le cause della resistenza all’insulina nel diabete di tipo 1? L’intuizione di Gregory era che riguardava il modo in cui l’insulina viene erogata ai muscoli. L’insulina prodotta normalmente dal pancreas viaggia dapprima attraverso il fegato, il che dimezza la quantità di insulina prima di inviarla al muscolo.

Ciò non accade quando l’insulina viene iniettata sotto la pelle nelle persone con diabete di tipo 1.

Di conseguenza, “Ho troppa insulina nei muscoli e non abbastanza nel fegato, tutto perché sto mettendo l’insulina nel posto sbagliato”, ha detto. “Ripristinare questo equilibrio è importante per aiutare le persone con diabete di tipo 1 a ridurre il rischio di malattie cardiache “.

Per dimostrare che l’insulino-resistenza e le sue conseguenze nei pazienti con diabete di tipo 1 non erano causati da alti livelli di glucosio ma da alti livelli di insulina, Gregory e i suoi colleghi li hanno confrontati con pazienti con un’altra forma di diabete chiamata GCK-MODY: insorgenza della maturità del diabete giovanvanile.

Questa forma di MODY è causata da un difetto genetico della glucocinasi (GCK), un enzima che regola normalmente i livelli di glucosio nel sangue. Le persone con GCK-MODY possono produrre insulina, ma a causa dell’enzima difettoso i loro livelli di glucosio nel sangue sono alti quanto quelli che hanno il diabete di tipo 1.

Usando quelle che vengono chiamate tecniche “clamp”, i ricercatori hanno regolato la glicemia allo stesso livello nei due gruppi, quindi hanno confrontato i loro livelli di insulina. I pazienti con GCK-MODY avevano lo stesso livello di insulina dei normali controlli sani, indicando che i loro muscoli erano ugualmente sensibili all’insulina circolante.

Ma i pazienti con diabete di tipo 1 presentavano livelli di insulina due volte e mezzo più alti rispetto al gruppo GCK-MODY o ai controlli sani, indicando che i loro tessuti erano resistenti all’insulina e ne richiedevano molto di più per spostare il glucosio fuori dal flusso sanguigno.

Lo studio “mette in luce la necessità di sviluppare strategie terapeutiche per mantenere il giusto equilibrio di insulina tra il fegato e i tessuti periferici sensibili all’insulina”, ha detto Gregory. “Abbiamo bisogno di trovare modi per fornire insulina che replicano quel normale equilibrio di insulina.”

Un modo potrebbe essere quello di cambiare la molecola di insulina sostitutiva in modo che, dopo l’iniezione, vada preferibilmente al fegato. Un altro potenziale modo è quello di impiantare una pompa per insulina nello spazio addominale, l’area intorno all’intestino. L’insulina prodotta lì andrà anche prima nel fegato.

Una terza possibilità è quella di sviluppare un’insulina orale con un rivestimento protettivo che ne prevenga il degrado nello stomaco e nell’intestino fino a quando non raggiunge il fegato.

Gregory ha affermato di essere stato guidato nelle sue ricerche dai suoi mentori, Alan Cherrington, Ph.D., e Naji Abumrad, MD, che sono elencati come coautori del suo articolo.

Abumrad è professore di Chirurgia e John L. Sawyers Professore di Scienze chirurgiche. Cherrington è Jacquelyn A. Turner e Dr. Dorothy J. Turner Professore di ricerca sul diabete e professore di Fisiologia molecolare e biofisica.

I ricercatori dell’Università di Chicago, tra cui Louis Philipson, MD, Ph.D., direttore del Kovler Diabetes Center e attuale presidente, Medicine and Science, dell’American Diabetes Association, hanno contribuito a identificare le persone con MODY2 per partecipare al studia.

Altri al Vanderbilt che hanno partecipato includono l’infermiera di ricerca di Gregory, T. Jordan Smith, che ha anche il diabete di tipo 1; Daniel Moore, MD, Ph.D., assistente professore di Pediatria; James Slaughter, DrPH, professore associato di Biostatistica; Holly Mason; Curtis Hughey; e Marta Smith.

Finanziamenti dal National Institutes of Health, inclusa una borsa di studio di fattibilità del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (DK020593), hanno reso possibile lo studio. Così hanno fatto da risorse uniche del Vanderbilt Clinical Research Center, in cui la resistenza all’insulina nelle persone con diabete di tipo 1 è stata confrontata con quelle con MODY2 e controlli normali.

“C’è stata una grande dinamica”, ha detto Gregory. “Avere un gruppo di persone con lo stesso scopo ma con competenze diverse è stato di enorme aiuto per riuscire a far decollare lo studio”.

Eppure Gregory, i cui quattro bambini fino ad ora sono liberi dal diabete, sente la pressione di fare di più. In generale, i bambini caucasici hanno una probabilità da 1 a 250 a 1 su 500 di sviluppare il diabete di tipo 1 . Ma se uno dei loro genitori è diabetico, il loro rischio aumenta rapidamente, a 1 su 20.

“Mi pende letteralmente tutto il tempo in testa”, ha detto. “Mi sento fortunato a partecipare direttamente a ciò che faccio, ma ci sono cose al di fuori del mio controllo in questo momento. Questa è una di queste.”

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