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La scoperta spiana la strada alla diagnosi precoce del diabete di tipo 1

Utilizzando l’analisi a singola cellula delle cellule immunitarie coinvolte nell’insorgenza della malattia, un nuovo studio fornisce ampie prove per giustificare una fase successiva di ricerca con i pazienti.

Il diabete di tipo 1, una malattia autoimmune che emerge in genere prima dei 20 anni, cancella la capacità del corpo di produrre insulina, un ormone essenziale per la vita. La diagnosi viene spesso dopo l’insorgere dei sintomi, a quel punto la malattia ha preso piede. Ma se ci fosse un modo per testare i pazienti a rischio per segni molto precoci della malattia, potrebbe essere possibile ritardarne l’insorgenza.

In una nuova ricerca pubblicata su Science Immunology , gli scienziati del Scripps Research hanno scoperto quale potrebbe essere il primo marker biologico possibile del diabete di tipo 1, precedentemente noto come diabete giovanile. Se il loro studio sui topi può essere replicato nell’uomo, cosa che ora stanno tentando di fare, i tempi dell’intervento terapeutico potrebbero essere drasticamente migliorati per i pazienti che sono in fase di sviluppo della malattia.

“L’aspetto traslazionale di questo studio è la cosa più interessante per me”, afferma Luc Teyton, MD, PhD, professore di immunologia e microbiologia presso Scripps Research, che ha guidato la ricerca. “Usando le tecnologie a cellula singola per studiare la fase prediabetica della malattia, siamo stati in grado di collegare meccanicamente specifiche cellule T anti-insulina con la risposta autoimmune osservata nel diabete di tipo 1. E questo ci ha dato la conferma che dovevamo passare studi sull’uomo “.

Circa 1,25 milioni di bambini e adulti americani hanno il diabete di tipo 1 e il tasso di incidenza è in aumento per ragioni non completamente comprese. Per quelli con la malattia, il sistema immunitario attacca le cellule beta del pancreas che sono le sole responsabili della produzione di insulina. Senza insulina, il loro corpo non è in grado di spostare gli zuccheri fuori dal flusso sanguigno e nelle cellule, dove è necessario il glucosio per produrre energia. Per questo motivo, le persone con diabete di tipo 1 devono monitorare attentamente i loro livelli di glucosio nel sangue e iniettare insulina ogni giorno per sopravvivere.

La comunità scientifica ha saputo per molto tempo – sin da uno studio genetico di riferimento del diabete di tipo 1 più di 25 anni fa – che tra le persone con diabete di tipo 1, una firma genetica distinta è sempre presente in una certa classe di molecole regolatrici note come HLA (abbreviazione di antigeni dei leucociti umani). Le proteine ??HLA si trovano sulla superficie delle cellule, dicendo al sistema immunitario se attaccare. Mentre questa segnalazione è normalmente utile per distruggere le cellule pericolose, può diventare minacciosa per la vita quando la molecola sta inviando messaggi sbagliati.

Nel caso del diabete di tipo 1, la proteina HLA mutata si lega ai frammenti di insulina prodotti dalle cellule beta, provocando la distruzione del sistema immunitario.

Mentre la connessione tra la mutazione genetica HLA e il diabete di tipo 1 è ben consolidata, la comunità scientifica non è mai riuscita a discernere il modo in cui le cellule T del sistema immunitario sono attratte da questa molecola problematica.

Questo è ciò a cui il team di Teyton si è proposto di rispondere attraverso esperimenti che durano da cinque anni. Il loro lavoro ha coinvolto la valutazione di campioni di sangue di topi diabetici non obesi durante la primissima fase della malattia, utilizzando tecniche di biologia strutturale e computazionale all’avanguardia per capire come le cellule causano la malattia.

L’analisi a cellula singola che avevano condotto non era mai stata fatta prima per questi tipi di cellule, portando alla luce nuove informazioni, afferma Teyton. In collaborazione con il Dipartimento di Biologia strutturale e computazionale integrativa di Scripps Research, il team ha sequenziato il DNA delle singole cellule T per una visione estremamente alta della funzione cellulare e della variazione genetica. In tutto, lo studio ha prodotto più di 4 terabyte di dati.

Tra i loro risultati chiave c’era un meccanismo strutturale che hanno soprannominato “interruttore P9” il quale consente alle cellule T CD4 + di riconoscere la proteina HLA mutata e attaccare le cellule beta. Hanno anche scoperto che le pericolose cellule T anti-insulina risiedono sempre nelle isole, che sono piccole strutture tissutali nel pancreas in cui si trovano le cellule beta. In precedenza, non era noto da dove provenissero le cellule T anti-insulina e alcuni sospettavano che potessero essere prodotti nei linfonodi pancreatici.

In particolare, l’interruttore P9 ha provocato una rapida esplosione della risposta anti-insulina nei topi, quindi è rapidamente scomparso. Se questo fenomeno si ripercuote sull’uomo, le cellule immunitarie equipaggiate con l’interruttore P9 sarebbero rilevabili solo in coloro che sono nelle prime fasi dello sviluppo della malattia. Pertanto, un esame del sangue che rivela la presenza di queste cellule potrebbe fornire la prima indicazione possibile della malattia e consentire l’intervento.

Grazie a questa ricerca, Teyton ha ricevuto l’approvazione per andare avanti con uno studio sull’uomo. Il suo team raccoglierà campioni di sangue da un massimo di 30 individui a rischio all’anno e analizzerà i campioni per i precursori della malattia. Il diabete di tipo 1 ha un forte legame genetico; quelli che hanno un parente vicino in termini di legame in scala, con la malattia hanno una probabilità 20 volte maggiore rispetto alla popolazione generale di ottenerlo da soli, rendendolo un gruppo ben definito da monitorare per i biomarcatori, afferma Teyton.

Una diagnosi precoce durante i cinque anni di progressione preclinica e la capacità di monitorare la distruzione delle cellule beta in tempo reale consentiranno una serie di nuovi interventi terapeutici volti a prevenire il diabete di tipo 1 e la dipendenza da insulina, afferma Teyton.

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