Ricerca

Gli adipociti ‘ingrassati’ non rispondono più ai comandi dell’insulina

  • Dal CNR di Napoli la scoperta di un meccanismo di ‘insulino-resistenza’ provocato dall’infiammazione del tessuto adiposo ipertrofico, che ‘impalla’ il metabolismo e apre la strada al diabete e alle sue complicanze
  • Obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari sono tutte condizioni legate a doppio filo tra loro. E’ facile osservarlo ‘dal vivo’ nei pazienti che ne sono affetti, ma i meccanismi molecolari alla base di questa correlazioni non sono ancora del tutto noti: ogni passo in avanti in questa direzione fornisce non solo la spiegazione del perché si instauri questa ‘relazione pericolosa’, ma apre la strada a nuove possibili soluzioni terapeutiche
  • Questo studio del CNR di Napoli dimostra che gli adipociti ‘ingrassati’ e ingolfati di grasso, attirano le cellule dell’infiammazione come una calamita. Il risultato è che il tessuto adiposo si ‘infiamma’ e produce molecole infiammatorie (TNF?) che vanno ad alterare delle proteine cardine del metabolismo dei grassi e del glucosio (la PPAR?? funzionante, viene sostituita dalla PPAR??5, la sua forma difettosa, scoperta dal CNR di Napoli) impedendo così agli adipociti di rispondere ai comandi dell’insulina. Si viene a creare cioè una condizione di ‘insulino-resistenza’ che apre la strada al diabete di tipo 2 e alle malattie cardiovascolari

Barcellona, 19 settembre 2019. L’obesità è in costante e preoccupante aumento in tutto il mondo e rappresenta uno dei più importanti fattori di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari. Nella maggior parte degli individui obesi l’incapacità di formare nuove cellule capaci di immagazzinare il grasso (adipociti) fa sì che quest’ultimo si accumuli nelle cellule già presenti nel tessuto adiposo, facendole ‘ingolfare’.

Queste cellule oversize (ipertrofiche), inviano degli ‘help’, dei segnali d’allarme, al sistema immunitario. In risposta al loro grido d’aiuto, alcune cellule dei sistema immunitario (in particolare macrofagi e linfociti) vengono richiamate nel tessuto adiposo stesso. E questo determina la creazione di un ambiente infiammatorio che interferisce con la maturazione di nuove cellule adipose, rendendo insensibile e ‘sordo’ il tessuto adiposo all’azione dell’insulina. La creazione di questo circolo vizioso di carattere infiammatorio si associa all’insorgenza di insulino-resistenza, che è uno dei meccanismi alla base del diabete di tipo 2.

“Il funzionamento anomalo del tessuto adiposo  – spiega la dottoressa Simona Cataldi, contrattista presso l’IGB del CNR di Napoli – è in gran parte correlato alla scarsa attività di PPAR??, la principale proteina che regola la maturazione degli adipociti e le loro funzioni metaboliche. Recentemente, il nostro gruppo di ricerca ha identificato una variante ‘difettosa’ di questa proteina, PPAR??5, presente in elevate quantità nel tessuto adiposo degli individui obesi con diabete”. Questa proteina tronca, ostacolando l’attività della proteina normale, interferisce con la normale formazione di nuovi adipociti e si associa ad insulino-resistenza e diabete negli individui obesi.

“Obiettivo della nostra ricerca – afferma la dottoressa Cataldi – è stato comprendere se, e quanto, i segnali infiammatori innescati nel tessuto adiposo dall’ipertrofia delle cellule adipose influiscano sulla produzione della proteina ‘difettosa’ PPAR??5”. Come modelli di studio sono state utilizzate cellule mesenchimali staminali umane ‘immortalizzate’, precursori di cellule del tessuto adiposo, macrofagi umani e modelli animali (topo). Lo studio è stato condotto in collaborazione con il Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M) di Nizza (professor Jean-François Tanti) e l’Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare (IBBC) del CNR di Napoli (dottoressa Paola Italiani)”.

I risultati dello studio dimostrano che l’elevata presenza di molecole infiammatorie nel tessuto adiposo altera i livelli delle diverse forme della proteina PPAR?, riducendo l’attività funzionale di questa proteina. In particolare, la ricerca ha rivelato che l’aumento di una specifica molecola infiammatoria (TNF?) prodotta in grandi quantità dagli adipociti oversize e dai macrofagi reclutati nel tessuto adiposo infiammato dei pazienti con obesità ipertrofica, è in grado di sbilanciare il rapporto tra la proteina ‘difettosa’ (PPAR??5) e quella normale (PPAR?), a favore della proteina ‘difettosa’. L’aumento relativo di questa proteina anomala potrebbe spiegare, almeno in parte, il difetto nella formazione di nuovi adipociti osservato nei pazienti obesi.

Questo studio ha rivelato che la forma anomala della proteina PPAR? – identificata di recente presso il laboratorio di Malattie Genetiche Umane diretto dal professor Alfredo Ciccodicola presso l’IGB-CNR di Napoli e denominata PPAR??5 – è regolata da fattori infiammatori. Nel tessuto adiposo di pazienti con obesità ipetrofica, gli adipociti oversize, ingolfati dal grasso in eccesso, e le cellule del sistema immunitario chiamate in soccorso dal tessuto adiposo stesso mediante ‘razzi di segnalazione’ (molecole infiammatorie), producono elevati livelli di molecole pro-infiammatorie, tra le quali spicca il TNF?. E’ noto che questa molecola abbassa l’attività della proteina PPAR?, il direttore d’orchestra della formazione di adipociti, del metabolismo degli zuccheri, dei grassi e della risposta all’insulina. Lo studio ha rivelato che il TNF? interferisce con la normale attività di PPAR? favorendo la formazione della proteina difettosa (PPAR??5) a discapito di quella normale. La proteina PPAR??5 non è in grado di svolgere le funzioni della proteina normale (cioè di attivare geni chiave nel metabolismo dei grassi), e va anzi ad interferire con la sua normale attività.

“Questo studio – commenta il dottor Valerio Costa, ricercatore dell’IGB-CNR – ha rivelato che l’instaurarsi di un ambiente ad alto tenore infiammatorio nel tessuto adiposo di pazienti con obesità ipertrofica contribuisce in maniera diretta allo sbilanciamento tra la proteina difettosa PPAR??5 e la proteina normale PPAR?, e che il TNF? rappresenta il principale responsabile. Sebbene non sia stato ancora chiarito a livello molecolare in che modo il TNF? – e gli altri fattori infiammatori secreti dagli adipociti ipertrofici e dai macrofagi – favoriscano la formazione della proteina difettosa, lo studio ha identificato un nuovo potenziale meccanismo attraverso cui stimoli pro-infiammatori interferiscono con l’attività di PPAR?? nel tessuto adiposo di pazienti obesi. Mostrando che l’infiammazione del tessuto adiposo agisce in maniera diretta sulla regolazione di PPAR??5, tale studio rappresenta un ulteriore passo in avanti nella comprensione dell’intricato rapporto tra obesità e diabete di tipo 2”.

A dominant negative PPARgamma isoform at the crossroad between adipogenesis and obesity

  1. Cataldi1, M. Aprile1, P. Italiani2, K. Dumas3, S. Giorgetti- Peraldi3, J.-F. Tanti3, A. Ciccodicola1, V. Costa1

1Institute of Genetics and Biophysics “A. Buzzati-Traverso”, National Research Council, Naples, Italy

2Institute of Protein Biochemistry (IBP-CNR), National Research Council, Naples, Italy,

3 Université C?te D’Azur, Inserm, C3M, Team Cellular and Molecular Pathophysiology of Obesity and

Diabetes, Nice, France.

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