Ricerca

La scoperta consente una chiara identificazione delle cellule beta malate nel diabete di tipo 2

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Rohit N. Kulkarni MD, PhD, HMS Professore di Medicina al Margaret A. Congleton e a capo e della Sezione sulle isole e biologia rigenerativa.

Questo studio non solo risolve il problema della separazione cellulare in laboratorio, ma aiuta a migliorare la comprensione di come il diabete di tipo 2 progredisce quale malattia.

BOSTON – (1 ottobre 2019) – I ricercatori del Joslin Diabetes Center, un affiliato della Harvard Medical School, hanno sbloccato la chiave per identificare chiaramente le cellule beta malate nel diabete di tipo 2. Questa scoperta ha implicazioni sia di ricerca che terapeutiche.

Gli studi sul diabete si basano sulla capacità dei ricercatori di ordinare le cellule malate da cellule sane. Per anni, i ricercatori hanno notato che l’analisi tipica del sequenziamento dell’RNA di queste cellule era scarsamente in grado di separare le cellule di tipo 2 dalle cellule di controllo non malate. I ricercatori hanno capito che doveva esserci una differenza fondamentale tra cellule malate e sane che non erano state scoperte.

Ora, i ricercatori di Joslin hanno scoperto questa differenza. Riferiscono che i cambiamenti nella metilazione degli RNA messaggeri specificamente noti come m6A influiscono sul funzionamento delle cellule beta. Nel processo di metilazione, alcune molecole interagiscono con gli mRNA in modo reversibile per attivare o disattivare vari interruttori genetici. La metilazione funziona a un livello superiore al DNA, quindi non è codificata nei geni, ma agisce sulla base di fattori scatenanti ambientali.

Questo studio, pubblicato su Nature Metabolism, ha dimostrato che una diminuzione dei livelli di metilazione porta a una minore espressione di un certo numero di proteine ??necessarie allo sviluppo di cellule beta che funzionano correttamente. Il lavoro è stato svolto nel laboratorio di Rohit N. Kulkarni MD, PhD, professore di medicina HMS; Margaret A. Congleton Presidente e copresidente della Sezione sulle cellule di isole e biologia rigenerativa.

“Abbiamo identificato che la metilazione dell’mRNA m6A separa le isole del diabete di tipo 2 umano da controlli significativamente migliori dell’espressione genica e che l’m6A è vitale per la biologia delle cellule beta”, afferma Dario F. DeJesus, MSc, PhD e l’autore principale dello studio e un postdoc nel Kulkarni Lab di Joslin.

Questo lavoro è stato reso possibile dai miglioramenti della tecnologia nell’ultimo decennio, consentendo ai ricercatori di sondare le interazioni dell’RNA messaggero con l’ambiente circostante.

Dopo una lunga serie di analisi, i ricercatori sono stati in grado di rilevare quali differenze nella metilazione si sono verificate nelle cellule di isole del diabete di tipo 2 e, a loro volta, quali proteine ??sono state influenzate dalla metilazione dell’mRNA.

“Nel caso del diabete di tipo 2, sembra che l’mRNA in grado di codificare molte proteine ??sia ipometilato, questo significa che la quantità di metilazione è inferiore nel tipo 2 rispetto ai controlli”, afferma il Dr. Kulkarni. “Questo è importante, perché la metilazione determina cosa succede alla trascrizione [o al codice che l’mRNA usa per produrre nuove proteine]. Ma se c’è un’ipometilazione dell’mRNA, allora potrebbe non rendere la proteina correttamente o potrebbe spingerla a decadere “.

Hanno visto che questa ipometilazione ha portato a una riduzione delle azioni di un certo numero di proteine, tra cui tre – PDX1, recettore IGF1 e PP3CA – che sono molto importanti per la normale funzione delle cellule beta.

Hanno quindi confermato queste osservazioni usando studi di knockdown su animali, dove hanno sistematicamente rimosso dall’azione gli enzimi noti per controllare la metilazione dell’mRNA m6A. Hanno costretto l’ipometilazione negli animali non malati a vedere se ciò avrebbe scatenato il diabete di tipo 2. Hanno scoperto che tutti i topi sviluppavano segni di diabete di tipo 2, anche se sono nati senza la malattia.

“L’analisi di questo modello di topo è stata molto impressiva. Assomigliava al diabete di tipo due. I topi sono nati normalmente, quindi non avevano difetti durante la nascita, ma un mese dopo la nascita avevano alti livelli di glucosio che continuavano ad aumentare. I loro isolotti hanno mostrato molte caratteristiche simili al diabete di tipo due in cui tutte le cellule beta sono state perse “, afferma il dott. Kulkarni.

Questa ricerca non solo risolve il problema della separazione cellulare in laboratorio, ma aiuta a migliorare la nostra comprensione di come il diabete di tipo 2 progredisce nel mondo reale.

“Questo colma una lacuna che è stata capita male negli ultimi decenni. Siamo davvero entusiasti di essere in grado di fare questa osservazione e abbiamo proposto un modello in cui la modulazione degli enzimi importanti per la metilazione potrebbe fornire un nuovo obiettivo per la terapia”, dice il dott. Kulkarni.

Il Dr. Kulkarni e i suoi colleghi stanno quindi studiando gli effetti della metilazione in altri tessuti metabolici e in altri tipi di diabete come il diabete di tipo 1 e il diabete ad insorgenza della maturità dei giovani (o MODY).

Stanno anche esaminando come possono essere indirizzati al miglioramento del processo di metilazione, che potrebbe essere tradotto in un trattamento per il diabete di tipo 2.