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Verso la cura del Diabete: presto disponibile una terapia di nuova generazione?

laboratory-2815641_1280Identificando una proteina che aiuta a regolare la glicemia e i lipidi, i ricercatori della UNIGE sperano in un rapido sviluppo di trattamenti più efficaci dell’attuale terapia insulinica.

L’insulina, un ormone essenziale per la regolazione della glicemia e dei lipidi, viene normalmente prodotta dalle cellule ? del pancreas. In molte persone con diabete, tuttavia, le cellule pancreatiche non sono (o non sono più) funzionali, causando una carenza di insulina cronica e potenzialmente fatale che può essere controllata solo attraverso iniezioni giornaliere di insulina. Tuttavia, questo approccio ha gravi effetti avversi, incluso un aumentato rischio di ipoglicemia potenzialmente letale, e non ripristina l’equilibrio metabolico. Al fine di migliorare la terapia, i ricercatori dell’Università di Ginevra (UNIGE), Svizzera, hanno identificato una proteina chiamata S100A9 che, in determinate condizioni, sembra agire come un regolatore di zucchero nel sangue e lipidi evitando gli effetti collaterali più dannosi dell’insulina. Questa scoperta, che può essere letta in Nature Communications, spiana la strada a un migliore trattamento del diabete e potrebbe migliorare significativamente la qualità della vita di decine di milioni di persone affette da carenza di insulina.

Oggi, le iniezioni di insulina sono essenziali per la sopravvivenza dei pazienti con diabete di tipo 1 o una forma grave di diabete di tipo 2. Tuttavia, questo trattamento non è privo di rischi: il sovradosaggio può scatenare ipoglicemia, cioè un calo dei livelli di glucosio nel sangue che può portare al coma o persino alla morte. Ma sottodosato, può portare a un’iperglicemia altrettanto pericolosa. Inoltre, l’insulina è coinvolta nel controllo dei chetoni, elementi che vengono prodotti quando il fegato scompone i lipidi in assenza di riserve di glucosio sufficienti, che diventano tossici in quantità troppo grandi. Inoltre, i trattamenti a lungo termine dell’insulina causano un eccesso di grasso e colesterolo nel sangue e quindi aumentano il rischio di malattie cardiovascolari.

Già nel 2010, il team di Roberto Coppari, professore presso il Centro per il diabete della Facoltà di Medicina dell’UNIGE, ha messo in evidenza le proprietà regolatorie dei gluco e dei lipidi della leptina, un ormone coinvolto nel controllo della fame. “Tuttavia, la leptina si è rivelata difficile da usare farmacologicamente negli esseri umani a causa dello sviluppo della resistenza alla leptina”, afferma Roberto Coppari. “Per ovviare a questo problema, abbiamo spostato la nostra attenzione sui meccanismi metabolici innescati dalla leptina piuttosto che sull’ormone stesso”.

Una proteina efficace nonostante la sua cattiva reputazione

Gli scienziati hanno osservato cambiamenti nel sangue dei topi carenti di insulina ai quali hanno somministrato leptina e notato la presenza abbondante della proteina S100A9. “Questa proteina ha una cattiva reputazione perché, quando si lega alla proteina gemella S100A8, crea un complesso chiamato calprotectina che causa i sintomi di molte malattie infiammatorie o autoimmuni”, afferma Giorgio Ramadori, ricercatore presso il Centro per il diabete della Facoltà UNIGE di medicina e il primo autore di questo lavoro. “Tuttavia, sovraesprimendo l’S100A9, possiamo paradossalmente ridurre la sua combinazione dannosa con l’S100A8, riducendo così i livelli di calprotectina.”

I ricercatori hanno quindi somministrato alte dosi di S100A9 ai loro topi diabetici carenti di insulina e scoperto una migliore gestione del glucosio e controllo dei chetoni e dei lipidi, due anomalie metaboliche che sono comuni nelle persone con carenza di insulina.

Al fine di comprendere meglio come questo meccanismo si traduce in esseri umani, il team del professor Coppari sta attualmente conducendo uno studio clinico osservazionale, in collaborazione con gli ospedali dell’Università di Ginevra, in pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 che presentano livelli molto elevati di glucosio e chetoni. Vogliono identificare le correlazioni tra il livello di S100A9 nel sangue e la gravità dei sintomi. “Negli esseri umani, studi precedenti avevano già indicato che un aumento dei livelli di S100A9 era correlato a una riduzione del rischio di diabete; pertanto, questi risultati rafforzano ulteriormente la rilevanza clinica dei nostri dati. Pertanto, stiamo attualmente lavorando per passare alla sperimentazione clinica umana di fase I per testare direttamente la sicurezza e l’efficacia dell’S100A9 nella carenza di insulina “, afferma Roberto Coppari.

Verso trattamenti combinati

Il team ha quindi fatto una seconda scoperta: la proteina S100A9 sembra funzionare solo in presenza di TLR4, un recettore situato sulla membrana di alcune cellule, inclusi gli adipociti o le cellule del sistema immunitario. “Perché? Per il momento, rimane un aspetto misterioso”, afferma Roberto Coppari. I ricercatori stanno attualmente lavorando a un trattamento che combinerebbe basse dosi di insulina e S100A9 per controllare meglio glucosio e chetoni e limitare gli effetti collaterali dell’insulina ad alte dosi. “Vogliamo anche decifrare l’esatto ruolo di TLR4 al fine di offrire una strategia terapeutica che raggiunga il delicato equilibrio tra glucosio nel sangue, chetone e controllo lipidico ottimali”.

La posta in gioco è alta: decine di milioni di persone assumono insulina ogni giorno per tutta la vita, un trattamento spesso difficile da bilanciare sia per i pazienti che per i caregiver. La nuova strategia terapeutica proposta da Roberto Coppari e dal suo team potrebbe migliorare notevolmente la loro qualità di vita.

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Questo lavoro è stato supportato dalla Commissione Europea, dalla Swiss National Science Foundation, dalla Swiss Cancer League, dalla Louis-Jeantet Foundation, dalla Fondation Pour Recherches Medicales dell’Università di Ginevra, dalla Bo e Kerstin Hjelt Foundation for Diabetes Research e dalla Gertrude Von Meissner Fondazione.

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