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Il glucosio consuma gli orologi circadiani nell’obesità, guidando il rischio cardiovascolare

Nella foto idottori. David Fulton (a sinistra) e David Stepp.

AUGUSTA, Ga. (22 ottobre 2019) – L’iperglicemia nell’obesità sembra ingurgitare il lavoro degli orologi circadiani all’interno delle nostre cellule che aiutano a regolare i tempi di molte funzioni del corpo durante le 24 ore e guidano il rischio di malattie cardiovascolari malattia, dicono gli scienziati.

“Abbiamo dimostrato che i problemi glicemici e cardiovascolari sono intrinsecamente legati all’obesità”, afferma il dott. David Stepp, biologo vascolare del Centro di biologia vascolare e Leon Henri Charbonnier Endowed Chair in Physiology presso il Medical College of Georgia dell’Università di Augusta.

“Abbiamo anche dimostrato che gli elevati livelli di glucosio compromettono la funzione dell’orologio circadiano. Ora vogliamo sapere se riparando l’orologio, risolviamo i problemi cardiovascolari”, afferma Stepp.

Lui e il Dr. David Fulton, direttore del Centro di biologia vascolare e professore di Regents presso il Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia dell’MCG, sono i principali investigatori di una sovvenzione da 2,7 milioni di dollari del National Institutes of Health che consente l’uso del digiuno intermittente e uno sviluppo categoria di farmaci per la riparazione dell’orologio per trovare la risposta.

Gli orologi circadiani regolano il ritmo dei nostri corpi in modo che mangiamo, dormiamo e ci svegliamo al momento giusto. Ciò che è meno riconosciuto è il ruolo importante degli orologi circadiani nell’anticipare questi eventi e preparare i nostri organi e cellule in modo che funzionino in modo ottimale al momento giusto, oltre che nell’anticipare quando riposare e ringiovanire, afferma Fulton.

“Ogni cellula del tuo corpo ha un orologio che viene utilizzato per anticipare i bisogni quotidiani”, afferma Fulton, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca diminuiscono durante la notte e si alzano al mattino quando i tuoi piedi toccano il suolo e il sangue deve combattere contro la gravità.

“I tuoi bisogni metabolici di notte sono diversi dai tuoi bisogni metabolici quando sei sveglio”, afferma Stepp. “Alcuni di loro sono maggiori, alcuni di loro sono solo diversi.”

Il sonno dovrebbe essere un periodo di riposo e recupero per ciascuna delle nostre cellule, proprio come lo è per noi nel complesso. “Stai facendo la rigenerazione, stai facendo il restauro, stai facendo la riparazione”, dice Stepp. All’alba, i geni attivi di notte dovrebbero essere disattivati ??e i geni importanti per le attività quotidiane dovrebbero essere attivati ??e il nostro metabolismo dovrebbe passare da una fase riparativa a una fase attiva.

Il flusso sanguigno si adatta per soddisfare questi bisogni metabolici dinamici e i nostri orologi circadiani sono una sorta di intermediari tra il metabolismo e il nostro sistema cardiovascolare che coordinano i cambiamenti nel metabolismo con i cambiamenti nella funzione genica cardiovascolare.

Gli scienziati MCG hanno prove che l’obesità può interrompere questi legami tra metabolismo e regolazione cardiovascolare. Un consumo eccessivo di alimenti, in particolare cibi ricchi di zuccheri e carboidrati, alcuni dei quali anche il nostro corpo si scompone in glucosio, smorzano la funzione dell’orologio e mettono in pericolo la salute cardiovascolare. “È certamente un accelerante”, afferma Fulton il glucosio elevato.

Hanno documentato sia alti livelli di glucosio che significative disfunzioni circadiane in un modello murino di iperfagia. Questi topi obesi hanno enormi appetiti, glicemia alta e ipertensione che non si immergono di notte quando si dovrebbe, e, soprattutto, disfunzione del singolo strato di cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. Normalmente le cellule endoteliali forniscono una superficie liscia per il passaggio del sangue e svolgono un ruolo chiave nel consentire ai vasi sanguigni di dilatarsi in risposta a un volume maggiore di sangue in modo che la pressione sanguigna non aumenti troppo.

La disfunzione endoteliale, al centro dei loro studi cardiovascolari, è uno dei principali iniziatori dell’aterosclerosi e di ciò che molti di noi pensano come malattie cardiache. Le cellule endoteliali disfunzionali si infiammano, si appiccicano e producono una specie di ossigeno reattivo più dannoso e meno ossido nitrico, che compromette la dilatazione dei vasi sanguigni. Il risultato può essere un passaggio tortuoso per sangue, pareti appiccicose in cui si accumulano le cellule e malattia coronarica.

Quando gli scienziati dell’MCG interrompono gli ingranaggi degli orologi circadiani nei topi usando approcci genetici o modifiche ambientali, compresi i cicli di luce del jet lag, entrambi gli approcci provocano la perdita della funzione dell’orologio e aumentano il rischio di disfunzione endoteliale e malattia. Ora Fulton e Stepp vogliono sapere di più su come gli orologi perdono i tempi e su come intervenire al meglio.

Hanno allevato i topi obesi con un reporter dell’orologio, un ingranaggio dell’orologio circadiano collegato a una proteina fluorescente che si illumina quando si gira il meccanismo, in modo da poter meglio monitorare l’attività dell’orologio.

Usando questi topi reporter dell’orologio, hanno visto enormi riduzioni dei ritmi circadiani e dei geni correlati all’orologio nei topi obesi e alti livelli di glucosio nel sangue a monte di questi eventi.

“La prima cosa che vogliamo sapere è capire perché l’orologio è in rovina nell’obesità”, afferma Stepp. “La seconda cosa è ciò che media gli effetti dell’interruzione circadiana sulle malattie cardiovascolari, e se ripariamo quell’interruzione, ripristiniamo l’ampiezza, risolvendo i problemi cardiovascolari.”

Se il digiuno intermittente, che dovrebbe aiutare a ripristinare i picchi e le valli normali dei livelli di glucosio, o i farmaci che fissano l’orologio per questi studi interferiscono con la progressione dei problemi cardiovascolari, dovrebbero avere delle risposte.

Loro e altri hanno già prove che la piccola molecola fissante l’orologio e che stanno usando, nobiletin, migliora l’ampiezza e inverte la riduzione della funzione dell’orologio nell’obesità. Se questa migliora o meno la funzione cardiovascolare, è una delle cose che vogliono imparare di più ora.

Ciò include il controllo del glucosio elevato e la conseguente disfunzione dell’orologio attraverso la maggiore espressione della galectina-3, un recettore associato alle malattie cardiovascolari che hanno visto nel loro modello murino, per produrre espressione del gene NOX1, che converte l’ossigeno in superossido dannos, nelle cellule endoteliali.

Non sono ancora certi di quali orologi siano più centrali in questo problema. Ovunque abbiano guardato – cuore, reni, fegato, vasi sanguigni e cellule endoteliali – abbiamo visto questi orologi fatiscenti. Per ora si stanno concentrando sugli orologi nelle cellule endoteliali, dove pensano che inizino molti problemi. Non si aspettano di identificare uno o più orologi specifici in questi studi, ma se i loro risultati continuano a essere validi, inizieranno a far cadere gli orologi in altre cellule in studi futuri.

Pensano che il problema sia letteralmente legato al tempismo, afferma Fulton. Una corretta segnalazione richiede un picco e un trogolo e una costante sovrastimolazione da parte di troppo glucosio ha il corpo, invece, cercando di spegnere gli orologi.

Gli scienziati notano che se hai una muscolatura sana nonostante l’obesità, mitiga, almeno per un certo periodo, l’impatto dell’elevato glucosio sul sistema vascolare. Il muscolo è un primo e veloce utilizzatore di glucosio, estraendolo rapidamente dalla circolazione. “Se entra nel muscolo, non esce mai più”, afferma Stepp. “Viene utilizzato o archiviato per dopo.” I topi obesi, come gli umani, perdono la massa muscolare. In alcuni dei loro studi iniziali, hanno preservato la massa muscolare nei topi obesi, prevenendo anche danni cardiovascolari.

Notano che sia l’invecchiamento, quando il muscolo perde naturalmente volume anche negli individui che rimangono attivi, sia le lesioni del midollo spinale o altre condizioni che ci lasciano immobili, presentano alcuni degli stessi rischi cardiovascolari dell’obesità.

Mentre il rischio cardiovascolare correlato all’azione circadiana è anche accentuato da scenari realistici come turni di lavoro o jet lag cronico anche in un topo magro, è molto peggio per uno obeso, afferma Stepp.

L’obesità negli adulti deriva da fattori che includono il consumo di più calorie di quanto si spenda, i farmaci e altre esposizioni, nonché la genetica, comprese le varianti geniche che aumentano la fame e l’assunzione di cibo, secondo i Centers for Disease Control and Prevention. È associato a una salute mentale peggiore, a una riduzione della qualità della vita e contribuisce alle principali cause di morte negli Stati Uniti tra cui diabete, malattie cardiache, ictus e alcuni tipi di cancro. L’obesità stessa è considerata un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e un rischio maggiore anche per il diabete e l’ipertensione, che sono altri principali rischi cardiovascolari.